第九章中药新药研发-2013

1第九章中药新药研发2我国中药发展现存问题目前国际市场上每年中药销售额高达１６０亿美元，而产自我国的中药只占其中的３％至５％大部分为原料中药材和保健药每年进口6亿美元左右洋中药自身技术落后，多为三类四类药有效成分不清，作用机理不明，质控手段落后伦理原因（人体器官、动物器官、动物粪便）3天然药物与中药天然药物指天然来源的药物，包括来源于植物、动物、矿物和微生物的药物，以及海洋天然药物。中药是指天然药中以中医药基础理论为指导,用于预防、治疗和诊断疾病的药物，包括中成药、中药饮片和中药材。粗略地分为植物药、动物药、菌物药、矿物药以及这些药物的加工品。因为在诸药中，以植物要最多，所以古来相沿把它叫做“本草”。4中药发展的有利因素仿制药时代结束，创新药物时代开始，提供了很好的机遇国家政策优势美国FDA颁布《植物药管理办法》，使中药可以以合法身份进入国际市场，欧盟也改变了植物药准入门槛中药新药研发成功率较高用药个体化的发展趋势天然药物在健康保障体系中的应用日益广泛5天然药物研究思路天然药物提取分离药理筛选及研究天然药物进一步分离，获得先导化合物结构鉴定、理化性质研究、药理研究、结构改造新药研发6天然药物的提取水蒸汽蒸馏法：挥发性升华法：升华性溶剂提取法：最常用，常用溶剂有环己烷，石油醚，苯，氯仿，乙醚，乙酸乙酯，正丁醇，丙酮，乙醇，甲醇，水。常用溶剂提取方法有浸渍法、渗漉法、超声提取、煎煮法、回流提取、连续回流提取等7天然药物的分离和精制分离依据：共存成分的性质差异溶解度差异分配比不同吸附性差异分子大小差异离解程度不同8例（1）：溶解度差异中药水提取液加数倍量浓醇静置过夜母液（目标成分）沉淀（水溶性杂质）（如蛋白质、多糖、果胶、粘液质）中药醇提取液加数倍水静置过夜母液（目标成分）沉淀（脂溶性杂质）（如油脂、叶绿素等）9例（2）：分配比不同水溶液（HA1、HA2、B）调PH3，有机溶剂萃取水层（BH+）有机层（HA1、HA2）调PH10，有机溶剂萃取调PH9，缓冲溶液萃取水层有机层水层（A1-）有机层（HA2）（B）调PH3，有机溶剂萃取调PH13，缓冲溶液萃取水层有机层（HA1）水层（A2-）有机层调PH6，有机溶剂萃取水层有机层（HA2）10例（3）：吸附性差异吸附原理——分子间氢键（半化学吸附）11例（4）：分子大小差异凝胶滤过法：通过凝胶三维网状结构的分子筛作用，按分子量由大到小的顺序分离12例（5）：离解程度不同水提液弱酸性阳离子交换树脂流出液树脂（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ）水洗脱洗脱液（Ⅰ）树脂（Ⅱ、Ⅲ）NH4Cl洗脱洗脱液（Ⅱ）树脂（Ⅲ）Na2CO3洗脱洗脱液（Ⅲ）树脂碱性Ⅰ＜Ⅱ＜ⅢNOOCH3COCHPhCH2OHNOCH3COCHPhCH2OHN+OH-OOCH3OCH3ⅠⅡⅢ13天然药物的结构研究结构研究的特点：难于合成品结构研究的总原则:尽可能不消耗或少消耗试样波谱综合分析与文献数据比较必要时辅以化学手段14结构研究的主要程序15确定分子式，计算不饱和度质谱（MS，massspectrum）红外光谱（IR，infraredspectra）紫外-可见吸收光谱（UV-vis)核磁共振（NMR，nuclearmagneticresonance）其他，如x-单晶衍射法、旋光光谱（ORD）、园二色谱（CD）结构研究的主要方法16质谱：作用为可以确定分子量和分子式，并提供部分结构信息，比如丢失碎片的大小和碎片的裂解方式种类有电子轰击质谱、场解析质谱等17红外光谱：是化学键的振动在红外光区引起的吸收谱图可用于确定官能团类型和构象、构型、取代模式等18紫外-可见吸收光谱：是电子由基态跃迁至激发态（、n）在紫外可见光区（200～700nm）引起的吸收谱图可用于判断骨架类型、取代图式和含有共轭双键、α,β-不饱和羰基、芳香化合物的结构鉴定19核磁共振：1H、13C等具有磁矩的原子在外加磁场中受电磁波照射，吸收一定能量电磁波，产生能级变化，引起核磁共振分为氢核磁共振（氢谱，提供H的类型、数目、相邻原子团的信息）、碳核磁共振（碳谱）和二维核磁共振谱HHCOCCOOHHCH2OOHOHOHHO1'2'3'4'5'6'7'8'9'12345678920中医理论体系的形成与发展先秦两汉魏晋隋唐宋金元明清近现代形成时期四大经典充实和发展临床专科专著突破性进展金元四大家综合汇通深化发展温病四大家继承、发展、创新中医学是开放系统黄帝岐伯21四大经典：标志着中医学理论体系基本确立。《难经》《伤寒杂病论》《神农本草经》《黄帝内经》22魏晋隋唐（临床专科专著）：《诸病源候论》《脉经》《千金要方》、《千金翼方》《针灸甲乙经》23宋金元（突破性进展）：《铜人腧穴针灸图经》《太平惠民和剂局方》《洗冤集录》24金元四大家刘河间（寒凉派）张子和（攻下派）李杲（补土派）朱丹溪（养阴派）25明清（综合汇通）：明·李时珍《本草纲目》1578年、1892药、11096方、1109图明·王肯堂《证治准绳》明·楼英《医学纲目》明·朱木肃《普济方》61739方，古医书收方最多26温病四大家叶桂（字天士号香岩）《温热论》创卫气营血辨证体系；吴瑭（字鞠通）《温病条辨》创立温病的三焦辨证理论体系；薛生白《湿热条辨》王孟英《温热经纬》27近现代（继承与创新）：30年代曹炳章《中国医学大成》集古今中医学大成张西纯《医学衷中参西录》中西医学汇通专著当代《内经讲义》《中医学基础》《中医基础理论》28中医基础理论——阴阳学说凡是具有推动、温热、兴奋等作用的功能和物质属于阳；凡是具有凝聚、滋润、抑制等作用的功能和物质属于阴。阴阳的基本特性：阴阳的绝对性阴阳的普遍性具体事物阴阳属性的相对性29阴阳学说：世界是物质性的整体，是由阴阳二气对立统一的结果，存在于事物内部的阴阳两个方面不断对立的矛盾运动是宇宙间一切事物发生、发展、变化和消亡的根源。30阴阳学说的基本内容：相互交感对立制约互根互用消长平衡相互转化阴阳互根是阴阳转化的基础阴阳消长是一个量变的过程，而阴阳转化则是一个质变的过程阴阳转化必须具备一定的条件31阴阳学说在中医中的应用：说明人体的组织结构说明人体的生理功能说明人体的病理变化人体最基本的病理变化是阴阳失调病理变化的基本规律是阴阳偏胜、偏衰、阴阳互损、阴阳转化指导疾病的诊断：概括证候、分析症状指导疾病的防治：指导养生、用于疾病治疗、确定治疗原则、归纳药物性能32中医基础理论——五行学说五行的基本概念：木、火、土、金、水五种基本物质及其运动变化五行各自的特性：木曰曲直火曰炎上土爰稼穑金曰从革水曰润下33木曰曲直——引申为凡具有生长、升发、条达、舒畅等性质或作用的事物，均归属于木；火曰炎上——引申为凡具有温热、向上等性质或作用的事物，均归属于火；土爰稼穑——引申为凡具有生化、承载、受纳等性质或作用的事物，均归属于土金曰从革——引申为凡具有沉降、肃杀、收敛等性质或作用的事物，均归属于金水曰润下——引申为凡具有滋润、下行、寒凉、闭藏等性质或作用的事物，均归属于水。34五行自然界五色五音五味五化五气五方五季木青角酸生风东春火赤徵苦长暑南夏土黄宫甘化湿中长夏金白商辛收燥西秋水黑羽咸藏寒北冬事物属性的五行归类35人体属性的五行归类五行人体五脏五腑五官形体情志五声变动木肝胆目筋怒呼握火心小肠舌脉喜笑忧土脾胃口肉思歌哕金肺大肠鼻皮悲哭咳水肾膀胱耳骨恐呻栗36五行学说的基本内容——相生含义：五行中的某一行对另一行具有促进、助长和资生作用，是事物发生和成长的根由。《难经》把相生关系比喻为母子关系，“生我”者为母，“我生”者为子。比如木为火之母，土为火之子。木金土水火37五行学说的基本内容——相克含义：五行中的某一行对另一行具有抑制和制约作用，维持事物发展变化中的平衡协调。《内经》把相克关系称为“所胜”、“所不胜”关系，“克我”者为我“所不胜”，“我克”者为我“所胜”。比如水为火之“所不胜”，金为火之“所胜”。木金土水火38五行学说的基本内容——胜复含义：是指五行中一行亢盛（即胜气），则引起其所不胜（即复气）的报复性制约，从而使五行之间复归于协调和稳定。规律：“有胜则复”。次序：五行胜复，又称“子复母仇”。如：木行亢盛为胜气，金行旺盛为复气；土为木之所胜，而土之子金能克木，使木行亢盛得以平复，则为子复母仇。39五行学说的基本内容——制化含义：制，制约；化，化生。制化是生克关系的结合，事物生中有克，克中有生，相反相成，维持其相对的平衡。内容：生中有克，克中有生，生克结合，维持平衡。40含义：五行中的某一行对其所胜一行的过度克制。原因：太过——克者太过如：木旺乘土不及——被克者太弱如：土虚木乘五行学说的基本内容——相乘41含义：五行中的某一行对其所不胜一行的反向克制，即反克，又称“反侮”。原因：太过——被克者太过如：木旺侮金不及——克者太弱如：金虚木侮五行学说的基本内容——相侮42五行学说的基本内容——五行母子相及母病及子：五行中的某一行异常，累及其子行，导致母子两行皆异常。规律：母行虚弱，引起子行亦不足，导致母子两行皆不足。子病及母：五行中的某一行异常，累及其母行，导致母子两行皆异常。规律：子行亢盛，引起母行亦亢盛，结果是子母两行皆亢盛，一般称为“子病犯母”。子行虚弱，上累母行，引起母行亦不足，终致子母俱不足，一般称为“子盗母气”。43五行学说在中医学中的应用1、说明五脏的生理功能及其相互关系说明五脏的生理特点构建天人一体的五脏关系说明五脏的相互关系44肝属木：木曰曲直，枝叶条达，有升发之性肝性条达，恶抑郁，有疏泄之功心属火：火曰炎上，有温热之性心居膈上，有温煦之功脾属土：土性敦厚，生化万物脾居中焦，化生气血肺属金：金性清肃，收敛肃杀肺性清肃，以降为顺肾属水：水性滋润，下行闭藏肾有藏精，主水之功45相生：肝藏血以济心——木生火心之阳以温脾——火生土脾散精以充肺——土生金肺肃降以助肾——金生水肾藏精以养肝——水生木以五行相生说明五脏间相资的联系。46相克：肝木条达以疏泄脾土之壅塞——木克土心之阳热以制肺金肃降太过——火克金脾土运化以制约肾水之泛滥——土克水肺气肃降以克制肝阳之上亢——金克木肾水上承以制约心火之亢烈——水克火以五行相克说明五脏间相制的联系。47相生关系传变：母病及子——疾病的传变从母脏传及子脏，如：肾病及肝。子病及母——疾病的传变从子脏传及母脏，如：心病及肝。相克关系传变：相乘——相克太过而为病。如“木旺乘土”和“土虚木乘”相侮——反向克制而为病。如“木火刑金”和“土虚水侮”482、指导疾病诊断面见青色，喜食酸味，为肝病面见赤色，口味苦，脉洪，为心病脾虚病人，而面见青色，是肝病犯脾心脏病人，而面见黑色，是肾水凌心主色胜客色，其病为逆五色客色胜主色，其病为顺得相生之脉为顺色脉合参得相克之脉为逆确定五脏的病变部位推断病情的轻重顺逆493、指导疾病治疗指导脏腑用药药物的色味按照五行归属来确定（还需结合药物的四气和作用方向等综合分析）。控制疾病的传变掌握疾病发展传变的生克乘侮规律，及早控制传变，防患于未然。50以相生规律确定治则：虚则补其母，实则泻其子治法：滋水涵木，益火补土培土生金，金水相生以相克规律确定治则：抑强，扶弱治法：抑木扶土，培土制水佐金平木，泻南补北4、确定治则和治法51指导针灸取穴：根据不同的病情以五行的生克规律进行选穴治疗。指导情志疾病的治疗：临床上运用不同情志变化的相互抑制关系来达到治疗的目的。52中医基础理论——发病发病是指疾病的发生过程，即机体处于病邪的损害和正气抗损害之间的矛盾斗争过程。发病的基本原理：正气不足是发病的内在因素邪气是发病的重要条件邪正相搏的胜负决定发病与不发病53正气：是一身之气相对邪气时的称谓，是指人体内具有抗病、祛邪、调节、修复等作用的一类细微物质。正气（阴气和阳气）充盛精血津液的化生和气体的正常交换抵御外邪入侵、祛邪外出、修复调节能力、维持脏腑经络功能的协调正气存内，邪不可干54邪气：泛指各种致病因素。邪气的