医疗器械临床试验统计学问题分析

2014/11/71医疗器械临床试验统计学问题分析北京大学临床研究所阎小妍姚晨ProjectsDMCDeviceBiologicalProductMedicinecommercialprojects3523260102030405060numberscommercialprojectscommercialacademic10433020406080100120numbersDenmarkGermanyLocalHollandUSAJapanTaiwanItalyEngland18772332170102030405060708090numbers2014/11/732014/11/74HHS/FDA/CDRH医疗器械种类繁多2014/11/75医疗器械的分类与特点•不同用途的医疗器械产品-诊断检验（血糖、胆固醇检测仪）-监测（呼吸、心跳监测仪）-治疗器械（眼外科激光仪、心脏除颤仪、冠脉支架）-测量器械（核磁共振成像MRI、超频骨密度测量仪）-代替身体某一失效部分的植入器械（人造髋关节、膝关节、乳房假体、人工心脏瓣膜）-等等•国家对医疗器械实行分类注册管理。2014/11/76SFDA对医疗器械分类注册管理•境内第一类医疗器械由设区的市级（食品）药品监督管理机构审查，批准后发给医疗器械注册证书。•境内第二类医疗器械由省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门审查，批准后发给医疗器械注册证书。•境内第三类医疗器械由国家食品药品监督管理局审查，批准后发给医疗器械注册证书。•境外医疗器械由国家食品药品监督管理局审查，批准后发给医疗器械注册证书。•台湾、香港、澳门地区医疗器械的注册，除本办法另有规定外，参照境外医疗器械办理。2014/11/772014/11/78医疗器械不同于药物2014/11/79药物与器械的不同点:研发•药物–纯的分子化合物–筛选发现•器械–复杂的构造–设计2014/11/710药物与器械的不同点:不良事件•药物–药物相互作用–错误用药/错误剂量•器械–故障–操作失误2014/11/711医疗器械临床试验的目的•对申请注册的器械预期的“安全、有效”假设加以科学验证，而整个临床试验设计就是围绕着如何验证该假设而进行的。–其一是确定在正常使用条件下，该设备的性能特征为制造商所预期的。–其二是确定可能发生的不良反应，并在考虑到设备预期性能的基础上，评价这些不良反应是否构成风险。•应该为确定设备上市后，产品说明书上所标示的适应症提供临床试验证据。2014/11/712有效的科学证据•生产厂商也许会提交任何证据，使审评部门确信他们器械的安全性和有效性•而审评部门应要求进行具有良好对照的临床试验，来提供所需要的、合理的医疗器械安全性和有效性保证•需要注意的是在审评部门没有对已知器械作特殊的统计分析要求时•研究中所有的统计分析都应该适合分析的目的，且要有全程证明文件13临床试验CRF统计分析统计与临床报告SFDA/CDE批准与上市计划和安排录入数据核查数据为什么统计贯穿研究始终1414独立数据安全监察委员会（蓝色部分为统计部门需参与部分）试验前：•设计方法•参与主要指标的确定•样本量计算•随机化执行•盲法的应用等试验中：•根据方案规定的中期分析目的和内容进行分析和参与决策试验后：•利用合理的统计分析软件和方法，全面、真实、客观、准确的报告临床试验结果•根据杂志要求修改文章统计学部分科研设计项目实施数据管理统计分析文章发表独立数据安全监察委员会2014/11/715临床试验方案内容(1)2014/11/716临床试验方案内容(2)2014/11/717临床试验方案内容(3)2014/11/718临床试验方案内容(4)2014/11/719临床试验的特点和基本要求•临床试验作为一种以“人”为受试对象的实验研究，必须面对医学伦理学问题。–临床试验方案应在得到伦理委员会(Ethicscommittee)的批准或准许后方可开始实施。–知情同意(Informedconsent)，充分体现了对受试者尊严和自主权的尊重。•临床试验的依从性好坏和“失访”病人的多少常常与临床试验设计关系密切2014/11/720临床试验设计•临床试验:是在人体进行的、比较干预和对照疗效的前瞻性研究（Friedmanetal.,1985）•干预的含义很广泛，包括“预防、诊断、或治疗药物，医疗器械，以及治疗措施等等•Hill(1967)给出的，“临床试验是一个精心设计的、符合伦理学原则的实验，其目的是回答某些精确设计的问题”•临床试验是在人体的伦理学试验，因此需要知情同意书和伦理委员会(IRB/IEC)的批准2014/11/7212014/11/722一、随机对照临床试验方案设计的统计学要求2014/11/7231、临床试验人群的确定根据评价器械治疗适应症确定临床试验对象的总体和样本标准：入选标准：确定研究总体人群排除标准：规定本次研究的样本人群统计推断的过程样本总体样本统计量例如：样本均值、比例、方差样本统计量例如：样本均值、比例、方差•确定医疗器械应用目标(总体)人群的相关研究(样本)人群。•在研究开始之前，研究者首先应根据注册设备的特性和作用机理确定该设备应用的适应症人群，并根据临床试验的特点和可能的影响因素，制定入选/排除标准，以确定本次临床试验的研究人群。这些标准除能够代表研究人群的特征外，还应该考虑可能临床效果评价的影响因素控制。2014/11/726某电生理射频消融导管临床试验适应症人群:快速型室上性心动过速•入选标准：–临床症状及体表心电图怀疑房室结折返性心动过速（AVNRT）或房室折返性心动过速（AVRT）诊断患者；–年龄在18岁以上，75岁以下（含75岁），性别不限；–患者同意参与本临床试验并签署知情同意书。•排除标准：–心内附壁血栓或在前四周内进行过心室切开术或心房切开术的患者–术中需要进行穿间隔，但是具有左心房血栓或粘液瘤或者心房间隔膜补片的患者–术中需要经主动脉逆行，但有主动脉瓣替换史的患者–有明显出血倾向及血液系统疾病的患者–。。。。2014/11/7272、对照-有效性和安全性评价的基础实验组器械因素+非器械因素≈器械效应+非器械效应对照组(无)非器械因素(无)非器械效应设立对照组的目的是排除“非器械因素”的影响，从而衬托出“器械因素”的作用两组比较器械因素≈器械效应空白治疗对照同类器械对照2014/11/728临床试验设立对照意义对照设置正确与否，关系到临床试验结论的正确性及结果的推广价值，因此，设立对照有着极其重要的意义：–排除或控制疾病的自然变化。–减少试验中非处理因素对试验结果的影响。–达到相互比较的目的。2014/11/729对照组的设置时必须具备三个条件(1)专设：任何一个对照组都是为相应的试验组专门设立的。不得借用文献上的记载或以往研究的、其它研究的资料作为本研究之对照组。(2)同步：对照组与试验组设立之后，在整个研究进程中始终处于同一空间和同一时间。(3)对等：除处理因素外，对照组具备与试验组对等的一切因素。2014/11/730对照的类型-平行对照•最常见对照为另一干预器械（无器械或安慰器械）•将来自同一总体的受试者随机地分入各个组，各组受试者在试验中处于相同的条件，唯一的不同点是各个组所使用的器械不同，如有的是干预器械组，有的是对照器械组，最后根据试验结果作出统计分析•可以为干预器械设置一个或多个对照器械•对照器械的选择应符合研究方案的要求2014/11/731平行组对照设计试验组：疗前疗后=差值同质性比较组间比较对照组：疗前疗后=差值2014/11/732对照的类型-交叉对照•交叉对照：患者接受一个干预(患者接受治疗的顺序必须事先确定)，经过一个洗脱期后，再接受另一个干预•洗脱期指一个试验期结束、另一个试验期开始之间的一段时间•两个干预之间时间间隔的确定应基于现有的关于此种器械可能影响解剖学或生理学过程的知识，使人体内没有第一次治疗的残余效果，这种残余效果可能混淆第二次治疗所得到的结果2014/11/733交叉设计示意最简单的交叉设计是22形式，对每个受试者安排两个试验阶段，分别接受两种试验用药品，而第一阶段接受何种试验用药品是随机确定的，第二阶段必须接受与第一阶段不同的另一种试验用药品。每个受试者需经历如下几个试验过程，即准备阶段、第一试验阶段、洗脱期和第二试验阶段。在两个试验阶段分别观察两种试验用药品的疗效和安全性。入选分组停止治疗器械A器械B器械B器械A停止•研究名称：液缩浓析透液血###慢于用列系竭衰能功肾性）期症毒尿（性全安者患、案方验试床临性效有•试验目的：究研验试床临次本过通，价评###的产生司公限有###缩浓析透液血列系竭衰能功肾性慢疗治液）期症毒尿（人病性全安和效疗床临的。34CASE•试验设计：机随循遵验试本、放开、个两心中、法方验试床临的照对叉交身自。–表码数组分机随的供提家专计统照按，析透将成分机随人病2组，品验试用采别分都组一每疗治析透行进品照对性阳和，疗床临其价评来性全安和效。35CASE2014/11/736很多统计学方法都是基于随机化理论的，随机化也为统计推断提供可靠的依据。随机化能使各处理组在基线时的影响预后因素(已知的和未知的)分布趋于相似。与盲法合用，随机化有助于避免在受试者的选择和分组时，因处理分配可预测性而导致可能的偏倚。3、随机化—临床试验的科学保证随机化的意义•随机≠随便•随机无处不在–小客车摇号–两限房摇号–彩票37随机化的意义•随机选择的目标样本具有群体代表性•临床试验随机是指参加临床试验的每一个受试者都有相同机会进入试验组或对照组。•随机化能够避免试验组和对照组两组之间的系统差异，使得各种影响因素，不论是已知的还是未知的影响因素，在两组中分布趋于相似，使得两组具有可比性，为统计分析提供有利的基础。38随机化的意义•组间基线特征均衡，具有可比性•有助于消除选择偏倚；研究者、受试者偏倚（盲法的应用）39区组随机方法•成组分配受试者；•可以使不同分组中的受试者的数量接近平衡•PPTTTPTPPTPTTTPPPTTPTPPT•ICHE9：区组又要小（可能的失衡），又要大（防止在可能对于区组末尾分组情况的猜测）。•受试者人数形成区组大小，对于两组比较试验，一般区组大小取4或6；404142•IWRS•IWRSbyAPP2014/11/7432014/11/7444、盲法-减少临床试验偏倚的重要技术目的排除或减少来自研究者与受试者主观偏倚（Bias）的影响。方法随机分配难以做到双盲，但研究者评价可以做到盲态下评价。原则盲法思想应自始至终地贯彻于整个试验之中。2014/11/745非盲临床试验潜在的偏倚•假如受试者知道他们使用的是试验器械，受试者可能会报告有利的结果，因为他们期望得益于治疗，或者更有可能留在试验中。•观察者可能不愿意鉴别和报告非治疗组的治疗反应，而对接受阳性器械治疗的患者的有利结果或不良事件更加敏感。•了解治疗的分配情况可能影响试图获得试验或随访数据的积极性。•了解治疗的分配情况可能会影响对病人是否应继续接受治疗、接受伴随用药或其它辅助治疗的决定。•了解治疗的分配情况可能对是否应将某一受试者的结果纳入分析产生影响。•了解治疗的分配情况可能对选择统计分析方法产生影响。2014年11月7日9时28分46•研究名称：评价弹性体（硅橡胶）印模材料临床性能的临床试验•试验目的：以瑞士的牙科弹性体印模材料作为对照材料，评价###生物医用材料有限公司的弹性体（硅橡胶）印模材料的临床使用效果（包括操作性能，生物安全性能和精确性）。•试验设计：本研究采用随机、开放、阳性材料平行对照、多中心临床试验。CASE47•由于牙科弹性体印模材料需要牙科医生现场调制，故无法做到医生盲。•由于试验材料与对照材料外观存在差异，故无法做到患者盲。•但是，该研究的主要指标是印模材的复制精确性（在同一受试者牙上采用试验组和对照组分别取模，并利用石膏模型测量法进行测量），该指标是送往单独的测量部门进行测量，故可在此环节设盲。CASE48送往测量单位模具编号随机表测量单位仅能看