分析方法验证法规要求

徐禾丰分析方法验证法规要求现代验证系列目的1.了解有关法规要求2.分析方法验证定义3.目的和时机2分析方法验证目的•确保一个分析方法在一个分析样品的特定范围内•准确•重现•耐用•确保分析方法的可靠性•法规要求•制订质量标准的基础3分析方法验证意义•GMP的一个固有组成部分•一个有记录的程序•通过设计并运行一个适当的实验工作来证明方法的可用性与可靠性•根据方法实际用途选择恰当的验证项目4分析方法验证的时机•建立新药品质量标准(或确证)•药品生产工艺变更(或确证)•制剂组分变更(或确证)•修订原分析方法(或确证)5应记录:理由,过程,结果分析方法验证进展•分析方法验证已经比较成熟•近年讨论比较多的话题•分析方法转移•分析方法确证(Verification)•微生物,生物有关的分析方法验证•新分析方法验证•要求进行分析方法验证的领域越来越多67验证基本假设(前提)方法已经是最佳条件专属性得到证明用统计学方法处理数据分析方法验证成功前提条件人具有相应知识具有有分析经验经过培训机使用仪器经过确认仪器已经校准并在有效期内料对照品可靠稳定实验试剂可靠稳定测试溶液稳定,规定时间内无降解法分析方法已经开发并优化有书面文件有详细描述环符合分析方法要求8分析方法验证原则•所有分析方法都必需在应用前进行验证•分析方法必需在验证的范围内使用对于分析方法验证:没有所谓的同步验证与回顾性验证9什么分析方法需要进行验证?•工艺控制测试方法•产品放行分析方法•原料•中间体•成品•稳定性监测分析方法•工艺验证中分析方法•清洁验证中分析方法10什么情况分析方法需要验证?•建立新分析方法•修正或建立分析方法用于新的问题•分析方法变更•证明两个分析方法的等效性•工艺变更•处方变更11验证需要考虑的因素•确认并校验的仪器•文件化的方法•可靠的参照标准品•合格的分析人员•样品完整性12定义13法定分析方法法定分析方法是用来评估原料药或制剂的特定性质药典中的分析方法是法定的用于药典项目检测的分析方法为了确认符合法规,需使用法定分析方法美国食品与药品管理局《分析方法验证指南》定义14替代分析方法替代分析方法是申请者提出用于代替法定分析方法的分析方法只有当一替代分析方法相当于或优于法定分析方法时,才可以应用验证过的替代分析方法美国食品与药品管理局《分析方法验证指南》定义15稳定性指示分析能检测出原料药或制剂的某些性质随着时间的延长而出现的变化的定量分析方法能不受降解产物,工艺杂质,赋形剂或其它潜在杂质的影响而准确测定其中的活性成分美国食品与药品管理局《分析方法验证指南》定义16稳定性指示分析如果申请者递交了用于放行检测的非稳定性指示分析方法,则应当要有能定性和定量地监测杂质,包括降解产物,的分析方法对其进行补充稳定性试验中所用的含量分析方法应当要有稳定性指示能力,除非有科学的理由能证明其合理性美国食品与药品管理局《分析方法验证指南》稳定性指示分析17分析方法放行方法稳定性指示分析18•评估原料药或制剂的特定性质•确认符合法规法定分析方法•代替法定分析方法的分析方法•相当于或优于法定分析方法替代分析方法•检测原料药或制剂随时间延长变化•不受降解产物,工艺杂质,赋形剂或其它潜在杂质影响稳定性指示分析19分析方法分类第一类:主成分定量第四类:鉴别试验第二类:杂质定量限度第三类:性能特点测定20分析方法按特性分类•第一类:主成分定量•第二类:杂质或降解产物测定•定量•限度•第三类:性能特点测定•第四类:鉴别试验21定义22鉴别试验鉴定样品中某个分析物存在通常将适当的样品与参考标准品进行比较杂质测试对样品中的杂质进行定性或定量试验准确的反应样品中杂质的特性限度试验,定量试验要求不同的验证试验项定义23含量测试测定给定样品中的被测物的量原料药中主成分定量的测试药物制剂中活性组分或其他选择性组分进行含量测定相关联含量测试中(溶出)ICH-Q2(R1)24分析方法验证项目专属性准确度精密度重复性中间精密度重现性检测限定量限线性范围耐用性ICH,USP及WHO分析方法验证项目USPICHWHO选择性选择性选择性线性度及范围线性度线性度及范围范围准确度准确度准确度精密度精密度重复性精密度中间精密度重现性检测限检测限检测限定量限定量限定量限耐用性耐用性耐受性25定义分析方法再验证在某些情况下,如原料药合成工艺改变,制剂处方改变,分析方法改变等,均有必要对分析方法再次进行全面或部分项目的验证,以保证分析方法可靠,这一过程称为方法再验证。《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》26分析方法再验证•证实相应的变更发生后,原使用的分析测试过程:•能够继续保持其特有的性质(如专属性)•能够继续真正反映被测物的相应特性(检测限与定量限)•依靠变更情况确定重新验证的内容与程度27分析方法再验证原料药合成工艺/生产企业变更•可能引入新的杂质再验证•杂质•含量•专属性证明•有关物质检查方法能够检测新引入的杂质•新引入的杂质对主成份的含量测定应无干扰28分析方法再验证制剂的处方组成改变,辅料变更•可能会影响鉴别的专属性,溶出度和含量测定的准确度再验证•鉴别•含量29分析方法再验证再验证原则•根据改变的程度进行相应的再验证•改变到达一定程度时,则需要完整的验证•分析方法完全改变时,则应视为新方法并需要完整的验证方法再验证是对分析方法的完善过程•根据实际改变情况进行再验证•保证所采用的分析方法的可靠性30分析方法再验证31重新验证原料药合成路线变更成品组分变更分析方法变更重新验证程度取决于变更的性质某些变更可能也要重新验证基于风险,知识判断但要考虑:分析方法再验证需运行方法再验证的变更情况•改变药物合成工艺•改变制剂组成•改变分析方法•操作规程•改变仪器,色谱柱等硬件32ICH要求验证项目项目鉴别杂质限度杂质定量含量及溶出度准确度不需要不需要需要需要重复性不需要不需要需要需要精密度不需要不需要需要需要专属性需要需要需要需要检测限不需要需要不需要不需要定量限不需要不需要需要不需要线性不需要不需要需要需要范围不需要不需要需要需要耐用性视情况视情况视情况视情况33定义分析方法分析方法是指分析测试进行的方式它应该详细地描述执行每个分析试验的必要的步骤可能包括但不限于:样品,参考标准品和试剂制备,适用的仪器,标准曲线的产生,采用的计算公式,等等ICH-Q2(R1)34专属性特异性是指清晰地评价组分中认为可能存在的被测物的能力。ICH-Q2(R1)定义含义：鉴别:确保某个分析物的身分纯度测试:确保所执行的所有分析方法对被测物的杂质含量有一个准确的陈述含量测试:提供准确的结果,对样品中被测物的含量或效力有准确的陈述35定义准确度分析方法的准确度表达了可接受值,包括常规真值或可接受的参考值,与测得值之间的一致性的接近程度。ICH-Q2(R1)36定义精密度分析方法的精密度表达了,在给定条件下,获得的一系列的同一均匀样品的多次取样的测量值之间的一致性的接近程度(分散度)。精密度可以从三个水平考虑:重复性,中间精密度,重现性ICH-Q2(R1)3738分析方法精密度重复性中间精密度重现性精密度应该用同一均匀,权威样品进行考察用一系列测量值的变异,标准偏差,或变异系数来表达定义39重复性重复性表示在短期时间间隔内,同样操作条件下的精密度重复性也叫批内分析精密度。ICH-Q2(R1)定义40中间精密度中间精密度表示在同一试验室下的变异不同天不同试验者不同仪器等ICH-Q2(R1)定义41重现性重现性表示试验室之间的精密度合作性研究通常用于分析方法学的标准化ICH-Q2(R1)定义42检测限一个分析方法的检测限是样品中分析物能被检测到但是没必要作为精确值定量的最小量ICH-Q2(R1)定义43定量限一个分析方法的定量限是样品中分析物能够定量测定,具有合适的精密度和准确度的最低量定量限是样品基质中最低含量的化合物的定量分析的一个参数,特别用于测定杂质和/或降解产物ICH-Q2(R1)定义44线性分析方法的线性是获得的测试结果与样品中被测物的浓度成直接比例的能力ICH-Q2(R1)定义45范围分析方法的范围是样品中被测物的最高浓度和最低浓度之间的间隔(包括最高和最低浓度),在此区间内,已经证明分析方法有合适的精密度,准确度和线性ICH-Q2(R1)定义46耐用性分析方法的耐用性是,在故意对分析方法的参数进行微小变化后,方法仍然能保持不受影响的能力的一种测试,并且提供在正常范围内使用的可靠性说明ICH-Q2(R1)参考指南FDA•SubmittingSamplesandAnalyticalDataforMethodsValidation•ReviewerGuidance:ValidationofChromatographicMethods,1994•AnalyticalProceduresandMethodsValidation(Issued8/2000,Posted8/30(2000)ICH•Q2(R1)ValidationofAnalyticalProcedures:TextandMethodologyUSP•1225Validationofcompendialprocedures方法验证•欧洲药典委员会•分析方法验证(2005年06月)47徐禾丰分析方法验证法规要求现代验证系列