ACEI及ARB类药物的不良反应及药学监护

ACEI及ARB类药物的不良反应及药学监护山东省千佛山医院黄欣大量的循证医学证据奠定了ACEI和ARB在心血管疾病治疗领域的重要地位，已被推荐用于高血压、慢性心力衰竭、冠心病、心肌梗死的治疗和高危人群的二级预防，并写入国内外指南中，同时ACEI和ARB因其能降低尿蛋白排泄、延缓肾脏损害进展，在糖尿病、肾脏病等领域的应用也非常广泛。一、RAAS简介肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosteronesystem,RAAS)，简称RAAS。（PPT3）如图所示，RAAS由肾素、血管紧张素原、血管紧张素肽及其受体、血管紧张素转换酶、醛固酮组成。肾素是由肾脏入球小动脉的近球细胞合成的一种水解蛋白酶，它能将肝脏合成的血管紧张素原（十四肽）催化水解，脱去4个氨基酸后生成血管紧张素I，血管紧张素Ⅰ在正常血浆浓度下无生理活性，经过肺、肾等脏器时，在血管紧张素转换酶的作用下，形成血管紧张素Ⅱ(八肽)，血管紧张素Ⅱ是已知最强的缩血管物质之一，它还可以刺激肾上腺皮质球状带细胞合成和释放醛固酮，从而促进肾小管对钠的重吸收，并使细胞外液量增加。由此可见，RAAS对心血管、肾脏具有调节作用，与其他代偿机制一同维护机体体液平衡，很多研究表明它还可以影响体内多种生理功能，参与多种疾病的发病机制。二、ACEI/ARB作用机制及常用药物特点（一）ACEI/ARB的作用机制（PPT5）如图所示，ACEI即血管紧张素转换酶抑制剂，ACEI能竞争性地抑制血管紧张素转换酶（ACE），阻断血管紧张素I转换为血管紧张素Ⅱ，从而降低循环和局部的血管紧张素Ⅱ的水平。ARB即血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，它是通过拮抗血管紧张素Ⅱ与其受体AT1结合而发挥作用的一类药物。（二）ACEI/ARB常用药物特点ACEI和ARB类药物的特点，包括ACEI的结构、分类、药动学特点，ARB的结构、药动学特点，ACEI和ARB药理作用及临床应用效果的异同点。1、ACEI的结构特点（PPT7）如图所示，图为常用ACEI类药物的结构式。除西拉普利、贝那普利外，其余的ACEI都可以看成是脯氨酸的衍生物，如卡托普利是脯氨酸的氮原子上连接一含巯基的烷酰基侧链，依那普利和雷米普利都是苯丁酸酯基通过一丙氨酸再连接在脯氨酸的氮原子上，赖诺普利则是苯丁酸基通过赖氨酸连接在脯氨酸的氮原子上，福辛普利特点是侧链上含磷酰基。许多ACEI是含有酯键的前体药物，活性只有其活性代谢产物的1/1000～1/100，但是它们的口服生物利用度比活性代谢产物要高得多。2、ACEI的分类（PPT8）根据与血管紧张素转换酶（ACE）活性部位Zn2+结合的活性基团不同，ACEI可分为三类：①含有与Zn2+结合的巯基：如卡托普利；②含有与Zn2+结合的羧基：大部分ACEI属于此类，如依那普利、赖诺普利、培哚普利、雷米普利、贝那普利、西拉普利等；③含有与Zn2+结合的次膦酸基：如福辛普利。含羧基和次膦酸基的ACEI与ACE活性部位的结合一般比含巯基的ACEI结合牢固，因此其作用较强而持久。3、ARB的结构特点（PPT9）如图所示，图为常用ARB类药物的化学结构。氯沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、缬沙坦均属联苯四唑类化合物，缬沙坦结构中的联苯四唑侧链不是连接在咪唑环氮原子上，而是连接在直链酰胺衍生物的氮原子上，属于非杂环类ARB，替米沙坦则属非联苯四唑类化合物。4、常用ACEI类药物的药动学特点（PPT10）表1是常用ACEI类药物的药动学特点。由表中数据可以看出，ACEI类药物生物利用度差异较大（25%～75%），血浆蛋白结合率差异更大，至于药物半衰期，除卡托普利半衰期较短（2h）需一日三次服用外，其余ACEI类药物半衰期较长，通常一日一次服用即可。除了卡托普利和赖诺普利本身即具有活性外，其余ACEI均为前体药物，需经肝脏酯酶水解后方有活性。就排泄而言，除福辛普利胆汁排泄较多外，其余主要经肾脏排泄。抗酸药可影响福辛普利的吸收，二者联用时至少相隔2h。（注：F：bioavailability，生物利用度；HD：hemodialysis，血液透析。）5、常用ARB类药物药动学特点（PPT11）表2是常用ARB类药物的药动学特点。由表可知，ARB的口服生物利用度一般较低（除依贝沙坦外），血浆蛋白结合率高（90%），均不能被透析清除。半衰期通常较长，一日一次服用即可，食物对吸收影响不大。除氯沙坦和厄贝沙坦需经CYP450酶代谢外，其余均不需经P450酶代谢。ARB类药物均通过肝肾双途径排泄，不同药物的排泄比例有差别。6、ACEI/ARB的异同点（PPT12）如图所示，ACEI与ARB药理作用的异同点：①AngⅡ的生成途径除ACE途径外，还存在非ACE途径，ACEI对非ACE途径如糜酶途径生成的AngⅡ无作用，因此，ACEI对AngⅡ生成的阻断作用是不完全的；而ARB能在AT1受体水平阻断AngⅡ的作用，对RAS系统的阻断作用较为完全。②血管紧张素转换酶不仅可以水解血管紧张素I生成血管紧张素Ⅱ，而且可以降解缓激肽，因此血管紧张素转换酶又称激肽酶Ⅱ。ACEI在减少AngⅡ生成的同时，也抑制缓激肽的降解，使其在体内蓄积，引起扩血管作用，有利于降压；但缓激肽在肺部积聚，是引起ACEI的主要不良反应干咳的重要因素；ARB对ACE无作用，因此不产生干咳的不良反应。③由于ARB取消了对肾素释放的负反馈调节机制，使血浆肾素活性增加，循环中AngⅡ水平升高，增高的AngⅡ对未被阻断的AT2受体起激动作用，可能产生对心血管系统的有利影响，包括扩血管、抗组织增生等作用。（PPT13）如图所示，表3列出了两类药物药理作用的差异。（PPT14）如图所示，表4列出了两类药物疗效的差异，除了表3中对不良反应的影响存在差异外，ACEI对醛固酮、纤溶酶原活化抑制剂-1的影响也不同，其中对醛固酮的影响要大于ARB。三、ACEI/ARB常见不良反应及药学监护（一）ACEI/ARB的常见不良反应ACEI的常见不良反应可以分为两个方面，一方面与其抑制血管紧张素Ⅱ的生成有关,包括血肌酐升高、血钾升高和低血压，另一方面与其抑制缓激肽降解导致缓激肽在体内积聚有关，包括咳嗽和血管性水肿。ARB不影响缓激肽系统，其常见不良反应主要表现为血肌酐升高。1、ACEI/ARB致血肌酐升高（1）机制正常人应用ACEI和ARB后可使肾灌注降低，但肾血流量同时增加，因此肾小球滤过率（GFR）一般无明显影响，肾动脉硬化时常引起可逆性肾功能受损。ACEI/ARB引起血肌酐升高的机制：由于肾小球出球小动脉扩张致有效滤过压不足所致，通常发生于肾小球入球小动脉血流减少时，此时，需要出球小动脉收缩才能保证超滤所需压力，而出球小动脉的收缩依赖血管紧张素Ⅱ的作用，当应用ACEI或ARB后，分别降低了血管紧张素Ⅱ的合成或活性，使得肾小球有效滤过压不足，肾小球滤过率下降，血肌酐升高。（2）危险因素ACEI/ARB引起血肌酐升高的危险因素:依赖血管紧张素Ⅱ来维持血压和肾脏出球小动脉收缩的病人，这些病人出现血肌酐升高的风险最大，具体来说包括两种情况，一种是有显著的血流动力学改变的病人，如肾动脉狭窄，尤其是双侧狭窄，孤立肾而肾动脉狭窄，移植肾；一种是有效肾动脉血流降低的病人，尤其是由于充血性心力衰竭、过度利尿导致的容量不足、伴腹水的肝坏死和肾病综合征患者。此外，胎儿的肾脏对ACEI和ARB也是敏感的，胎儿从妊娠中期开始出现肾灌注，胎儿的肾脏灌注有赖于RAAS的发育，如果怀孕中、晚期的母亲服用ACEI和ARB，可引起胎儿畸形，包括羊水过少、肺发育不良、胎儿生长延缓、肾脏发育障碍、新生儿无尿及新生儿死亡等。新近报道提示，妊娠初3个月中服用ACEI也有可能引起胎儿畸形。因此，孕妇禁用ACEI和ARB。（3）药学监护ACEI和ARB药学监护:通常用药最初2个月血尿素氮或肌酐水平可有一定程度升高，因此用药后应注意监测肾功能，尤其对那些已存在肾功低下、充血性心力衰竭或怀疑肾血管疾病患者，应用初期，应仔细监测肾功能，包括血钾。如果血肌酐升高小于30%，为预期反应，通常不需特殊处理，可继续治疗，但要密切监测；如果血肌酐上升过高，升幅大于30%－50%，则为异常反应，提示肾缺血，此时应停药，寻找肾缺血病因并设法解除，如纠正血管内的容量丢失、降低利尿剂用量等，待肌酐正常后再用。对于血肌酐＜265umol/L(3mg/dl)的肾功能不全患者，可以应用ACEI，但宜选用双通道排泄药物，并据肾功能不全程度适当减量；肌酐＞265umol/L(3mg/dl)的患者宜慎用ACEI。对于高危心衰患者，初始治疗采用极低剂量的短效ACEI卡托普利，然后用剂量滴定的方式逐渐升高剂量，达耐受后换成长效药物，如果出现不良反应，这种给药方式能尽快地消除药物的作用。双侧肾动脉狭窄患者禁用ACEI；单侧肾动脉狭窄对侧肾功能正常患者可用ACEI，但需从最小量用起，并应密切检测血压及血肌酐变化；脱水患者禁用ACEI，并用利尿剂时，应避免过度利尿脱水导致血肌酐异常升高。2、ACEI/ARB致血钾升高（1）机制血管紧张素Ⅱ可以刺激肾上腺皮质合成和释放醛固酮，ACEI抑制血管紧张素Ⅱ的生成，ARB拮抗血管紧张素Ⅱ与受体的结合，因此两者均抑制醛固酮分泌，使后者的排钾作用减弱，从而使血钾浓度升高。但ARB干预醛固酮的作用远弱于ACEI，因此ARB发生高钾血症的机会明显减少。（2）危险因素ACEI/ARB导致血钾升高的危险因素:慢性心力衰竭、老年患者、肾功能不全、糖尿病、补钾或合用保钾利尿剂、联合应用肝素或非甾体抗炎药的患者。肾功能正常者一般少见高血钾。（3）药学监护药学监护包括：起始治疗后1－2周内应监测血钾，以后定期复查，尤其是高危人群；若血钾6.0mmol/L，且患者没有症状，不需特殊处理，但应加强监测；如果血钾水平持续增高，需将药物减量使用，必要时停用或请专家会诊；如果出现高钾血症，应及时停药，并按高钾血症处理原则及时治疗，如给予呋塞米促进钾离子排泄，静脉给予葡萄糖和胰岛素、碳酸氢钠等促进钾离子进入细胞内，给予葡萄糖酸钙对抗心脏毒性，严重高钾血症可给予透析对症处理。3、ACEI/ARB致低血压（1）临床表现ACEI/ARB引起的低血压常见，但多数无症状。少数患者发生有症状的低血压，特别是在ACEI首剂给药或加量之后。（2）危险因素ACEI/ARB引起低血压的危险因素：大剂量利尿剂后、低钠状态、慢性心力衰竭等高血浆肾素活性的患者。（3）药学监护药学监护包括：从低剂量开始应用，然后逐渐加量至起效，老年人尤应如此，避免降血压过度；用药期间应定期监测血压，此外应告知患者如果出现视力模糊、眩晕等，可能是体位性低血压所致，应及时测量血压，并报告医生；治疗期间发生低血压（收缩压＜90mmHg）时，若患者无症状仍可使用。如果患者出现低血压症状：首先应调整其他有降压作用的药物，如硝酸盐、钙拮抗剂和其他扩血管药物；如患者没有液体潴留，考虑将利尿剂减量或暂时停用，严重低钠血症患者（血钠＜130mmol/L）可酌情增加食盐摄入；减小药物剂量。4、ACEI致咳嗽（1）临床表现咳嗽是ACEI的常见不良反应，国外临床试验中约5%－10%的患者发生干咳，国内患者咳嗽的发生率可能更高一些，但常与肺部充血或伴随的疾病如呼吸道疾病难以区别。临床表现：咳嗽为刺激性干咳，非剂量依赖性，通常发生在用药1周至数月之内，程度不一，夜间更为多见；咳嗽较重的患者有时需要停药，停药后干咳一般在1周内基本消失；依那普利与赖诺普利发生咳嗽的比率高于卡托普利，而福辛普利发生率较低。（2）机制ACEI引起咳嗽的机制:可能与其抑制了激肽酶即血管紧张素转换酶，抑制缓激肽或其它血管活性肽（如P物质）的代谢，导致缓激肽、前列腺素及P物质在肺血管床蓄积。ARB不影响缓激肽及P物质的代谢，因此少见干咳。（3）药学监护首先应告知应用ACEI的患者，用药期间注意观察有无干咳的发生，一旦出现应报告医生，此外，还要注意鉴别咳嗽是否是因用药引起，必须排除其他原因引起的咳嗽，特别是肺瘀血；如咳嗽不严重，一般可继续应用ACEI；如咳嗽持续且