71肿瘤的内分泌治疗

肿瘤的内分泌治疗•1896年Beatson应用切除卵巢治疗3例晚期及复发性乳腺癌，使肿瘤得到控制•激素及激素拮抗剂能明显抑制一些恶性肿瘤乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌肾及精囊肿瘤、恶性淋巴瘤、甲状腺喉癌、卵巢癌、恶性黑色素瘤肿瘤的内分泌治疗内分泌治疗十分活跃•激素治疗机制的研究，得以更准确选择有效病例•新的激素药物及新方法使内分泌治疗的毒性降低•与化疗合用明显改善反应率和生存期肿瘤的内分泌治疗•内分泌治疗仅对20-30%的病例有效•需要一个选用内分泌治疗的指标•1971年Jensen首次报道了雌激素靶组织细胞内存在雌激素受体肿瘤的内分泌治疗雌激素受体•糖蛋白，35-90KD•本身不稳定，与雌激素结合后较稳定•特异性强：只能与雌激素及其类似物结合•亲和力高：结合后不易分离•结合容量低：少量雌激素即可达到饱和性结合肿瘤的内分泌治疗乳腺癌的内分泌治疗乳腺癌的内分泌治疗疗效与肿瘤细胞的分化和激素受体状况有关，而与患者的内分泌功能状态无关。乳腺癌的内分泌治疗0%10%20%30%40%50%60%70%ER+PR+ER+PR-ER-PR+ER-PR-乳腺癌的内分泌治疗激素受体状态与内分泌治疗有效率•起效慢(8周)•不良反应小•有效病例缓解期长•有效病例生活质量高特点：乳腺癌的内分泌治疗不明，可能是改变了内分泌环境使肿瘤细胞停止于G0/G1期，而使肿瘤缓解乳腺癌的内分泌治疗机制：•双卵巢切除术•肾上腺切除术及脑垂体切除术•内分泌药物治疗乳腺癌的内分泌治疗方法：•适合于绝经前晚期乳腺癌•手术切除或放射去势（16-20Gy）•有效率：未选择病例30-40%受体阳性者50-60%•对软组织、骨、淋巴结、肺转移者效好对肝、脑转移者常常无效•绝经前或绝经1年内者（45-50岁）效好，35岁或绝经1年以上者效差双侧卵巢切除术（I）乳腺癌的内分泌治疗乳腺癌的内分泌治疗双侧卵巢切除术（II）预防性卵巢切除：有争议病例选择：•绝经前（尤其45-50岁）•淋巴结广泛转移的高危复发者•激素受体阳性肾上腺切除术及脑垂体切除术•适合于绝经后或已去除卵巢者•进一步去除体内雌激素来源•现已被内分泌药物所替代乳腺癌的内分泌治疗乳腺癌的内分泌治疗内分泌药物治疗•抗雌激素药物•芳香化酶抑制剂•促生殖腺激素释放激素类似物（GnRH-a）•其他：雌激素、雄激素、黄体酮类、肾上腺皮质激素等I.抗雌激素药物乳腺癌的内分泌治疗三苯氧胺乳腺癌的内分泌治疗最重要的、一线治疗药物•竞争雌激素受体，抑制卵巢合成雌激素•对软组织、骨转移效好，对内脏转移效差•有效率：未选择病例30-40%受体阳性者55-60%•适应症：绝经前后ER、PR阳性者一线用药•用法：20-40mg/天，3-5年乳腺癌的内分泌治疗术后TAM辅助治疗5年与未治疗比较随访15年复发率：54.9%vs68.2%死亡率：64.0%vs73.0%乳腺癌的内分泌治疗0%10%20%30%40%50%60%1yr2yrs5yrsreduction(%)复发率死亡率乳腺癌的内分泌治疗TAM最合适的服药时间为5年关于TAM的治疗共识•ER阳性无论年龄大小均可用•最合适的服药时间为5年，最少2年•ER阳性者TAM和化疗合用比单用更有效，CAF方案与TAM序贯比同时用更好•可降低对测乳癌风险，但增加子宫内癌的风险•副作用：脂肪肝、高血脂、子宫内膜增厚乳腺癌的内分泌治疗•竞争性结合雌激素受体•适应症：绝经后ER、PR阳性或不明者•用法：60mg/天乳腺癌的内分泌治疗法乐通（托瑞米芬）国际乳腺癌研究组IBCSG12及14-93临床试验5年用药、5年随访、随机、双盲、III期、前瞻性除TAM外，法乐通是唯一的内分泌治疗药物通过循证医学证实对早期乳腺癌术后辅助治疗能提高长期总生存率（OS）及5年无病生存期（DFS）乳腺癌的内分泌治疗IBCSG14-93试验中位随访5.5年(2002年10月28日止）组别法乐通TAM风险比率P值ER+2172115年DFS73%65%0.800.185年OS88%84%0.780.32所有病例3193255年DFS68%63%0.860.255年OS80%77%0.830.26乳腺癌的内分泌治疗IBCSG14-93试验首次失败部位组别TAM法乐通P值总事件160149局部1722对侧乳房13(2.5%)6(1.1%)0.01区域LN1511软组织34骨骼2920内脏6365第二原发癌1214乳腺癌的内分泌治疗IBCSG14-93试验严重不良反应组别TAM法乐通P值血栓栓塞事故6(1.2%)3(0.6%)0.05(血栓、肺栓塞)卒中、短暂缺血意外32阴道症状30骨关节疼痛10乳腺癌的内分泌治疗•以5年DFS的法乐通/TAM风险比0.08说明：法乐通对提高5年DFS要优于TAM，对ER阳性者优势更为明显。•预防对侧乳腺癌发生率效果较TAM高出1倍（P0.01）•不良反应发生率比TAM明显低（P0.05），安全性优于TAM乳腺癌的内分泌治疗II.芳香化酶抑制剂乳腺癌的内分泌治疗芳香化酶雄激素雌激素乳腺癌细胞芳香化酶抑制剂乳腺癌的内分泌治疗•细胞色素P450家族•雌激素合成的限速酶•抑制周围组织（肾上腺、肝、脂肪、肌肉、肿瘤等）中的芳香化酶作用，使雄烯二酮不能转化为雌酮乳腺癌的内分泌治疗机理绝经后中晚期乳腺癌适应症乳腺癌的内分泌治疗乳腺癌的内分泌治疗非特异性芳香化酶抑制剂特异性芳香化酶抑制剂氨基导眠能类固醇类非类固醇类兰他隆依西美坦（速莱）阿那曲唑（瑞宁德）来曲唑（弗隆）氨基导眠能•作用强度与三苯氧胺相似绝经后晚期乳腺癌30%ER阳性50-60%ER阴性10%•副作用大，不良反应多•仅为二线用药，临床应用少同时明显抑制肾上腺及其他类固醇激素的合成，并通过负反馈刺激垂体后叶分泌ACTH，需要同时服用氢化可的松乳腺癌的内分泌治疗依西美坦（速莱）•不可逆性甾体芳香化酶灭活剂，明显降低绝经妇女血液循环中的雌激素水平•高度选择性，不影响肾上腺皮质激素的形成•口服方便，25mg，每日一次•二线或三线用药，TAM和AG治疗失败的绝经后乳腺癌，有效率25-29%，中位缓解11个月乳腺癌的内分泌治疗兰他隆•抑制雌二醇的生成，降低血液中雌二醇的浓度•但同时抑制肾上腺皮质激素和醛固酮的合成•有效率和中位缓解期与依西美坦相似•肌注，250mg，每2周-1月一次乳腺癌的内分泌治疗阿那曲唑（瑞宁德）•高度选择性，不影响肾上腺皮质激素的产生•与三苯氧胺比较（北美0030、欧洲0027临床试验）受体阳性患者：中位病变进展时间延长p0.05临床受益比例高p0.001耐受性好，与TAM相当•口服，1mg，每日一次乳腺癌的内分泌治疗来曲唑（弗隆）•高度选择性，不影响肾上腺皮质激素的产生•作用更强，选择性更高•耐受性更好，副作用更小•推荐为绝经后晚期乳腺癌的一线用药•口服，2.5mg，每日一次乳腺癌的内分泌治疗III.促生殖腺激素释放激素类似物（GnRH-a）乳腺癌的内分泌治疗诺雷德•药物性卵巢去势：•适应症：绝经前或绝经期、受体阳性的乳腺癌•用法：3.6mg腹前壁皮下注射，每28天一次LHRH类似物可竞争性结合垂体的GnRH受体，起到选择性药物垂体切除术，全面抑制卵巢功能。乳腺癌的内分泌治疗其他内分泌治疗药物•雌激素•雄激素•肾上腺皮质激素•黄体酮类：大剂量可对抗雌激素的作用甲羟孕酮：倍恩、曼普斯同甲地孕酮：美可治、宜列治乳腺癌的内分泌治疗乳腺癌的内分泌治疗乳腺癌内分泌治疗的基本原则–TakeHomeMessage–•TAM是术后辅助治疗的首选、基本药物•芳香化酶抑制剂是绝经后受体阳性复发转移癌的首选•药物性卵巢去势是绝经前受体阳性乳癌的选择“两得方案”诺雷得+瑞宁德???•芳香化酶抑制剂辅助治疗优于TAM?ATAC试验：瑞宁得5yrsTAM5yrsITA试验：TAM+瑞宁得5yrsTAM5yrsMA-17试验：TAM+弗隆5yrsTAM5yrs子宫内膜癌的内分泌治疗子宫内膜癌的内分泌治疗•晚期、复发的子宫内膜癌•手术及放疗的辅助治疗适应症子宫内膜癌的内分泌治疗•大剂量甲孕酮治疗有效率30-40%PR（+）者肿瘤缩小率70-100%对肺、骨转移者效佳，盆腔复发者效差•抗雌激素治疗三苯氧胺20-40mg，一日一次子宫内膜癌的内分泌治疗前列腺癌的内分泌治疗前列腺癌的内分泌治疗•双睾丸切除术•肾上腺及脑垂体切除术•内分泌药物治疗前列腺癌的内分泌治疗晚期前列腺癌（III、IV期）适应症前列腺癌的内分泌治疗内分泌药物治疗•雌激素类：乙烯雌酚、炔雌醇等•抗雄激素药物a）甾体类：孕激素类b）非甾体类：氟他胺、酮康唑等•促性腺释放激素类似物（GnRH-a）•抗肾上腺药物：氨基导眠能，安体舒通等前列腺癌的内分泌治疗谢谢