肾癌的靶向治疗现状与进展

肾癌的靶向治疗现状与进展寿建忠，马建辉【摘要】靶向治疗是转移性肾癌的一线及二线治疗手段，其药物从作用机制主要分为两类：抗血管内皮生长因子（VEGF）/血管内皮生长因子受体（VEGFR）和抑制mTOR途径。抗VEGF/VEGFR药物如索拉非尼、舒尼替尼、贝伐珠单抗联合IFN-α和帕唑帕尼。抑制mTOR途径包括替西罗莫司、依维莫司等。多个靶向药物国外的III期随机对照临床研究显示，靶向药物明显改善了转移性肾癌的无进展生存期（PFS）或PFS和总生存期（OS）。靶向药物有独特的不良反应，尤其是多靶点药物。目前尚缺乏预测靶向药物治疗肾癌疗效和不良反应的标志物。在中国，索拉非尼、舒尼替尼治疗晚期肾癌也积累了丰富的临床经验，其疗效及不良反应可能与欧美国家有一定的差异。【关键词】肾癌；靶向治疗；血管内皮生长因子；mTOR途径从2005年12月美国FDA批准索拉非尼（sorafenib）作为治疗晚期肾癌的首个靶向治疗药物上市以来，陆续有舒尼替尼（sunitinib）、替西罗莫司（temsirolimus）、贝伐珠单抗（bevacizumab）联合IFN-α、帕唑帕尼（pazopanib）、依维莫司（everolimus）等靶向药物被批准在美国等一些国家上市。虽然中国参加了替西罗莫司、帕唑帕尼、依维莫司等国际间临床试验研究，但目前仅有索拉非尼和舒尼替尼被国家食品药品监督管理局批准用于晚期肾癌的治疗，本为将从肾癌的病理学基础及发生机制、药物的作用靶点与分类、临床疗效及不良反应、新辅助及辅助治疗价值、靶向药物间的联合、疗效预测等方面做一综述。1肾癌的病理学基础与发生机制在病理上肾癌并非单一疾病，主要有透明细胞癌、乳头状肾细胞癌、嫌色细胞癌、集合管癌、未分类癌等亚型，其中以透明细胞癌最常见，占肾癌的80%~85%。目前，用于晚期肾癌靶向治疗药物作用的靶点包括血管内皮生长因子（VEGF）/血管内皮生长因子受体（VEGFR）、mTOR途径等。通过对遗传性VHL综合征的研究发现，VHL基因失活可导致遗传性肾透明细胞癌的发生。约70%的散发性肾透明细胞癌患者癌组织中也存在VHL基因的突变、杂合性缺失或甲基化而导致VHL蛋白的失活，无法正常调节缺氧诱导因子（HIF-α）的表达，从而使HIF-α水平升高，而后者蛋白的升高可转位至细胞核内调节缺氧诱导基因的转录，导致信号传导途径其下游包括VEGF、血小板衍生生长因子（PDGF）、表皮生长因子（EGF）、转化生长因子（TGF-α）、促红细胞生成素等的表达，最终导致肾透明细胞癌的发生。免疫组化研究结果也证实在肾透明细胞癌组织中往往高表达VEGF，而VEGF是促进新生血管形成最重要的生长因子，因此在肾透明细胞癌组织中血管含量丰富。这一分子学特点使得针对于VEGF/VEGFR的抗血管生成药成为肾透明细胞癌靶向治疗最重要的策略之一。肾透明细胞癌的另一生物学特点是癌细胞内PI3K-AKT-mTOR信号传导通路的过度激活。多种细胞生长因子与细胞膜受体结合后，激活PI3K-AKT-mTOR传导通路，而mTOR是这一通路中一个非常重要的激酶，mTOR与其结合蛋白raptor，rictor结合，形成两个结构和功能不同的复合物而起作用，分别是mTOR复合物1（mTORC1）和mTOR复合物2（mTORC2）mTORC1可激活mTORC2。mTORC1的下游分子控制细胞内mRNA的翻译，调节细胞周期、细胞生长和生存，而mTORC2则调节HIF-α及其下游基因的表达。有多种因素可激活mTOR激酶，包括细胞因子、抑癌基因的失活、缺氧、癌基因的突变等，在肾癌中，细胞因子受体（receptor-tyro-sinekinases）激酶的激活及抑癌基因PTEN的失活可导致PI3K/Akt信号传导的放大是其主要激活mTOR激酶的机制。mTOR抑制剂主要针对于mTORC1，可阻断多种细胞生长因子的促细胞分裂作用，而抑制mTORC1继而可抑制mTORC2，随后下调VEGF和PDGF的水平，因此，mTOR是肾癌靶向治疗的又一重要靶点。其他信号传导途径：Ras基因在肾癌中有较高的突变率，其介导的Raf/MEK/ERK通路在肾癌中具有一定的作用。其次肾透明细胞癌高表达EGFR，而EGFR的高表达与细胞的过度增殖有关，因此拮抗EGFR的功能是肾癌靶向治疗的策略之一。而乳头状肾细胞癌、嫌色细胞癌、集合管癌、未分类癌与肾透明细胞癌的发生机制不同，临床上将其统归为非透明细胞癌类型。乳头状肾细胞癌常存在癌基因c-met基因的突变，因此抑制c-met基因的功能也是肾癌靶向治疗的研究方向。2药物的作用靶点与分类目前FDA批准的肾癌靶向治疗药物从作用机制上主要分为两类：抗VEGF/VEGFR和抑制mTOR途径，但并非完全独立，两者作用机制上有部分重叠。抗VEGF/VEGFR的药物有索拉非尼、舒尼替尼、贝伐珠单抗和帕唑帕尼，其主要是通过抑制肿瘤内血管生长的途径产生作用，而直接抗肿瘤细胞的效应相对较弱。相反抑制mTOR途径的替西罗莫司、依维莫司则主要抑制肿瘤细胞内的信号传导通路上的mTORC1而达到一直肿瘤细胞分裂、促进凋亡，但对血管抑制作用较弱。虽然两类靶向治疗药物均有抑制血管生成的作用，但两者在抗肿瘤的疗效及不良反应上有所不同。肾癌靶向药物的特点详见表1。表1肾癌分子靶向药物的分类和特点药物公司作用靶点特点给药途径方案索拉非尼（多吉美）拜耳VEGFR-2,3,PDGFR-β,FLT3,KIT;Raf小分子酪氨酸受体激酶和丝氨酸/苏氨酸抑制剂口服400mg,,bid舒尼替尼（索坦）辉瑞VEGFR,PDGFR,FLT3,KIT,RET小分子酪氨酸受体激酶抑制剂口服50mg,qd,连4周停2周帕唑帕尼葛兰素史克VEGFR,PDGFR,KIT小分子酪氨酸受体激酶抑制剂口服800mg,qd贝伐珠单抗罗氏与VEGF竞争性结合单克隆抗体静脉10mg﹒kg-1,2周1次替西罗莫司惠氏mTOR西罗莫司酯化物静脉25mg，每周1次依维莫司诺华mTOR西罗莫司羟乙基化合物口服10mg，qd3靶向药物的临床疗效及不良反应索拉非尼开创转移性肾癌靶向治疗的先河以来，多个III期随机对照的临床研究证明，舒尼替尼、帕唑帕尼、贝伐珠单抗联合IFN-α对于转移性肾细胞癌疗效显著优于传统的IFN-α，而对于中高危的转移性肾癌替西罗莫司的疗效优于IFN-α，明显改善了转移性肾癌的无进展生存期（PFS）或PFS和总生存期（OS）（表2）。虽然各个靶向治疗药物未进行疗效间的直接比较，尚难以明确谁优谁劣，但靶向药物已经成为转移性肾细胞癌一线、二线治疗的标准手段。表2靶向药物治疗转移性肾癌的III期随机对照临床研究疗效研究者方式药物病例数客观反映率（ORR）/%PFS/月OS/月Motzer,etal一线舒尼替尼、IFN-α3753111.026.437565.021.85P0.001P0.001P=0.051Escudier,etal(AVOREN)一线贝伐珠单抗+IFN-α、IFN-α3273110.223.3322135.421.3P=0.0001P=0.0001P=0.129Rini,etal(CALGB90206)一线贝伐珠单抗+IFN-α、安慰剂25.58.518.313.15.217.4P0.0001P0.0001P=0.069Hudes,etal一线替西罗莫司、IFN-α2098.63.110.92074.85.57.3P=0.008Sternberg,etal一线帕唑帕尼、安慰剂11.12.8P0.0000001二线帕唑帕尼、安慰剂7.44.2P0.001Escudier,etal(TARGET)二线索拉非尼、安慰剂451105.519.345223.115.9P0.001P0.001P=0.015Motzer,etal二线依维莫司、安慰剂27214.913801.9P0.0013.1靶向药物在欧美国家的临床疗效及主要不良反应3.1.1索拉非尼基础研究发现索拉非尼是RAF激酶的强效抑制剂，可以通过阻断RAS/RAF/ERK/MEK信号传导通路而抑制肿瘤细胞的增殖，进一步发现其可抑制小分子酪氨酸受体激酶的活性而达到抑制肿瘤血管的生成作用后进入药物开发。索拉非尼的III期临床研究TARGET试验证实了其作为免疫治疗（一线）失败的转移性肾癌的二线治疗能显著延长患者生存期。该研究纳入了免疫治疗失败后的晚期肾透明细胞癌903例，随机分组接受索拉非尼（n=451）或安慰剂（n=452）治疗。结果显示，索拉非尼组和安慰剂组的疾病控制率（CR+PR+SD）分别为84%和55%；PFS较安慰剂组延长了1倍，为5.8和2.8个月（P0.00001），生活质量明显改善。虽然在中期分析后允许安慰剂组进展的患者交叉接受了索拉非尼的治疗，但索拉非尼组的OS仍明显优于安慰剂组（19.3vs15.9个月，P=0.015）。北美索拉非尼治疗晚期肾癌的扩大临床试验更贴近于临床实际状况，囊括了不符合TARGET试验标准的晚期肾癌患者，包括≥65岁，非透明细胞癌类型及脑转移患者等。在所有接受索拉非尼治疗的患者中，无论是一线、二线还是二线以上的治疗，索拉非尼治疗肾癌的疗效：临床获益率分别高达84%，83%和84%，其PFS与TARGET研究结果相似。肾癌脑转移的患者接受索拉非尼治疗无脑出血的报道。在一项II期随机对照研究中，索拉非尼一线治疗转移性肾癌的PR和PFS与IFN-α组无差别。此外，欧美国家的II期临床研究显示索拉非尼联合IFN-α治疗晚期肾癌能显著提高客观缓解率达19%~34.9%，中位PFS为7~10个月左右。但其不良反应明显增加，3级以上的不良反应达到77%。索拉非尼的主要不良反应：约30%以上的患者出现腹泻、皮疹、乏力和手足综合征。约21%的患者因不良反应需中断用药，约1%~2%的患者可出现严重高血压、肺炎及心肌缺血等严重不良事件。3.1.2舒尼替尼舒尼替尼是一多靶点的小分子受体酪氨酸激酶抑制剂，具有很强的抗血管生成作用，而其抗肿瘤细胞的活性则可能与其直接作用有关。Motzer等开展的舒尼替尼一线治疗晚期肾癌的III期临床试验中，共入组750例初治的中低危转移性肾癌患者，随机分组接受舒尼替尼或IFN-α治疗。舒尼替尼组与IFN-α组的有效率分别为31%和6%（P0.001），中位PFS为11和5个月（P0.001）。在中期分析后，允许IFN-α组肾癌进展的患者交叉接受舒尼替尼治疗，舒尼替尼组的OS仍优于IFN-α组，分别为26.4和20.0个月（P=0.0362），而两组中未接受交叉治疗的患者OS分别为28.1和14.1个月（P=0.0033）。对于细胞因子治疗失败后的转移性肾癌患者，舒尼替尼在2个II期临床试验中的结果同样有效。2个试验分别入组了63例和106例经免疫治疗失败的转移性肾透明细胞癌患者，舒尼替尼治疗后患者的中位无进展生存时间分别为8.7和8.3个月，63例组的中位生存时间达到了16.4个月。舒尼替尼的主要不良反应：约30%以上的患者出现腹泻、恶心和乏力。10%的患者出现左心室射血功能下降。约7%以上的患者会出现3~4度的不良反应，主要表现有淋巴细胞减少、中性粒细胞减少及血小板减少等血液学事件及血压升高，约38%的患者因不良反应需中断用药。因此舒尼替尼不宜用于充血性心力衰竭的患者，对于12个月内曾因心脏疾病而接受治疗的患者应慎用。3.1.3贝伐珠单抗联合IFN-α贝伐珠单抗是VEGF的人鼠嵌合单克隆抗体，与VEGF竞争性结合VEGFR，从而阻断肿瘤血管的生成作用。早期的研究显示贝伐珠单抗单药对转移性肾癌的疗效有限，但与IFN-α联合应用可提高疗效。Escudier等报告了贝伐珠单抗联合IFN-α与IFN-α一线治疗转移性肾癌的多中心、随机、双盲对照的III期临床试验（AVOREN）结果。649例初治的转移性肾细胞癌患者随机分组接受贝伐珠单抗联合IFN-α或IFN-α单药治疗，显示贝伐珠单抗联合IFN-α组与IFN-α组的有效率分别为30.6%和12.4%，中位PFS分别为10.