肾癌手术治疗与免疫治疗进展

肾癌手术治疗与免疫治疗进展【摘要】早期肾癌患者施行手术切除可获治愈。近年来辅助检查使肾癌获早期诊断并施行保存肾脏的肿瘤切除手术,疗效亦较为满意。若已发生扩散,即使用手术、放疗、化疗效果都不理想。生物治疗是治疗晚期肾癌的有效方法。关键词:肾肿瘤，外科手术，免疫治疗1手术治疗早期肾癌施行手术切除可获治愈。若已发生扩散,即使用手术、放疗、化疗欠佳。近年来由于影像学的进步及常规体检逐步普及,肾癌获早期诊断并施行保存肾脏的肿瘤切除手术,疗效亦较为满意。1．1根治性肾切除术早在1969年,Robson等已提出根治性肾切除术是治疗Ⅰ、Ⅱ期肾癌的金标准,术后总生存达64%[1]。近年来的报告肾癌Ⅰ期(T1-2)施行根治性肾切除术后的5年生存率为80%。传统的手术原则是早期结扎肾动脉、静脉,于肾周筋膜外整块切除肾脏及肾上腺;完全清除区域淋巴结,范围由膈脚至主动脉分叉。近年来对上述手术原则提出了争论。合并远处转移的病例则根据具体情况确定淋巴结清除范围,若能尽量切除受累淋巴结,并辅以生物治疗或化疗,可提高疗效。1.2肾癌侵入腔静脉肾癌侵入腔静脉本身并非恶劣的预后因素,但会增加根治手术复杂性。外科治疗目的在延长寿命,改善生活质量。伴淋巴结或远处转移者,根治手术不能改善预后。术前确诊腔静脉瘤栓及其扩展范围,对选择手术入路至关重要。施行根治性肾切除并取出腔静脉瘤栓的患者,肿瘤若未发生转移,术后5年生存率达47%～68%[2]。瘤栓向头侧扩展程度并非重要的决定预后因素。术后并用免疫治疗,会明显提高生存率。1.3保存肾单位手术局限性肾癌患者可以施行保存肾单位手术(肾部分切除术或肿瘤剜出术),术后局部复发率在肿瘤3～4cm者为2%～16%。手术的远期疗效与肿瘤大小有关,有报道平均3年无瘤生存率为95%;单侧T1～2肿瘤,直径4cm,5年癌特异生存率达100%。综合多篇文献报告,保留肾单位手术取得良好疗效,肿瘤直径3.5cm者,随访约3年,癌特异生存率中位数为95%。1.4肾癌合并远处转移的手术治疗肾癌包括转移灶的手术治疗仍有争论,较多认为手术切除可以提高治愈率,为术后辅以生物治疗或其他治疗创造有利条件。Wronski报告总的生存率1、2、3和5年分别为51%、24%、22%和8.5%。原发灶在左肾,且为单发小脑幕下部位转移者,脑转移灶切除可获较好的姑息性治疗效果。[3]2生物治疗肾癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤,国、内外的流行病学资料显示,肾癌的发病率和死亡率均有增高的趋势[1,2]。20%~30%的肾癌患者在确诊时已为晚期,20%~40%的局限性和局部进展性肾癌患者术后可发生远处转移[4]。对转移性肾癌一直缺乏有效的治疗方法,其平均生存时间仅7~10个月[3]。20世纪80年代过继细胞免疫治疗开拓了肾癌生物治疗的新领域,经过20多年的研究和实践,生物治疗已成为转移性肾癌最有效的治疗方法,目前肾癌临床的一线生物治疗主要应用白细胞介素-2(interleukin-2,IL-2)和干扰素(interferon,IFN),而靶向治疗、肿瘤疫苗、造血干细胞移植、过继细胞免疫治疗和基因治疗等也已进入临床试验阶段,有些治疗方法已显示出良好的应用前景。2.1肾癌临床一线生物治疗2.1.1IL-2在过去20年中,转移性肾癌的治疗一直以IL-2和IFN-α为主,并被欧洲泌尿外科协会和美国国家综合癌症组织(NationalComprehensiveCancerNet-work,NCCN)推荐为晚期肾癌治疗的一线用药。研究提示静脉高剂量IL-2可能能治愈某些晚期肾癌[4],而静脉高剂量给药也成为IL-2治疗晚期肾癌的标准方法。然而高剂量IL-2静脉给药的有效剂量接近药物的致死剂量,接受治疗的患者需要住监护病房,部分患者需辅助呼吸或用升压药维持血压,死亡率为4%左右,限制了其使用。[5]2.1.2IFNIFN静脉给药毒副反应大,临床上多以肌肉或皮下注射给药。按照受体的不同。临床实验表明IFN-γ对转移性肾癌则无明显疗效[6]。目前主要是IFNα-2a和IFNα-2b用于临床,对晚期肾癌的Ⅱ期临床试验结果显示其疗效无显著提高,副反应也未见减少[7]。研究显示IFN治疗主要对肾透明细胞癌有效,对肾细胞癌的其他亚型疗效不佳。2.2临床试验阶段的生物治疗2.2.1靶向治疗分子靶向治疗是指在肿瘤分子生物学的基础上,以肿瘤相关的特异分子作为靶点,利用靶分子特异制剂或药物进行治疗的手段。靶向治疗是近年来研究的热点,已有多个商业化的药物进入临床试验,包括对肾癌的治疗。2.2.2生长因子受体(epidermalgrowthfactorrecptor,EGFR)抑制剂研究表明在肾癌中,EGFR及其配体EGF,TGFα表达增加,且与肿瘤的进展相关,阻断EGFR及其配体可抑制肿瘤细胞的增生。[8]2.2.3肿瘤疫苗肾癌肿瘤疫苗的早期制备方法是使用整个肿瘤细胞或其裂解物,目前以树突细胞(dendriticcell,DC)为基础的瘤苗颇受人们的重视,其治疗策略主要有:引入肿瘤相关多肽、蛋白、基因,或将整个肿瘤细胞与DC融合。临床Ⅰ~Ⅱ期试验显示瘤苗对晚期肾癌有一定的疗效。Holtl等[9]报道用自体或异基因肾癌细胞裂解物构建的DC疫苗治疗转移性肾癌。2.2.4基因治疗肾癌基因治疗的策略主要有:导入肿瘤免疫调节基因、自杀基因,修复抑癌基因、阻断癌基因,目前主要处于实验和临床I期研究阶段。多数肾癌细胞不表达共刺激因子B7-1(CD80),因此T细胞虽然能识别肿瘤细胞表面的抗原,却无法被激活。Antonia等[10]报道的Ⅰ期试验,将B7-1基因转导至自体肾肿瘤细胞制备成疫苗,并联合IL-2以增强T细胞增生,治疗9处可观察病灶,2处完全消失,2处稳定不变。[11]肿瘤的发病由多基因参与,其机制尚未完全阐明,基因治疗仍需作大量的研究工作。3小结手术切除对于早期肾癌患者最佳治愈方案。特别是近年来由于影像学的进步及常规体检逐步普及,肾癌获早期诊断并施行保存肾脏的肿瘤切除手术,疗效亦较为满意。但若已发生扩散,即使用手术、放疗、化疗效果都不理想。生物治疗是治疗晚期肾癌的有效方法。目前肾癌的临床一线生物治疗主要应用细胞因子白细胞介素-2(IL-2)和干扰素-α(IFN-α),但缓解率较低,毒副反应发生率高。[12]在处于临床前期试验阶段的生物治疗中,靶向治疗显示了良好的应用前景,其中一些药物有望在不久的将来用于临床一线的治疗;异基因造血干细胞移植(ASCT)和肿瘤疫苗已显示了一定的疗效,但需要临床Ⅲ期试验的验证;过继细胞免疫治疗和基因治疗则需要进行更多的研究,探索其疗效和安全性。参考文献1JemalA,CleggLX,WardE,etal.Annualreporttothenationonthestatusofcancer,1975-2001,withaspecialfeatureregardingsurvival[J].Cancer,2004,101(1):3-27.2全国肿瘤防治研究办公室,卫生部卫生统计信息中心.中国试点(1993-1997)第2卷[M].北京:中国56789:;,2002:271-297.3JanzenNK,KimHL,FiglinRA,etal.Surveillanceafterradicalorpartialnephrectomyforlocalizedrenalcellcarcinomaandmanage-mentofrecurrentdisease[J].UrolClinNorthAm,2003,30(4):843-852.4FisherRI,RosenbergSA,FyfeG.Long-termsurvivalupdateforhigh-doserecombinantinterleukin-2inpatientswithrenalcellcarci-noma[J].JSciAm,2000,1(1):55-57.5YangJC,SherryRM,SteinbergSM,etal.Randomizedstudyofhigh-doseandlow-doseinterleukin-2inpatientswithmetastaticre-nalcancer[J].JClinOncol,2003,21(16):3127-3132.肿瘤研究与临床2006年11月第18卷第11期CancerResearchandClinic,November2006,Vol.18,No.116McDermottDF,ReganMM,ClarkJI,etal.RandomizedphaseIIItrialofhigh-doseinterleukin-2versussubcutaneousinterleukin-2andinterferoninpatientswithmetastaticrenalcellcarcinoma[J].JClinOncol,2005,23(1):133-141.7MerimskyO,GezE,WeitzenR,etal.Targetingpulmonarymetastasesofrenalcellcarcinomabyinhalationofinterleukin-2[J].AnnOncol,2004,15(4):610-612.8HeinzerH,HulandE,HulandH.Long-timesurvial(4years)innonresectablepulmonarymetastaticrenalcellcarcinomaandAerosolinterleukin-2[J].EurUrol,2004,S3(2):75.9McDermottDF,AtkinsMB.ApplicationofIL-2andothercytokinesinrenalcancer[J].ExpertOpinBiolTher,2004,4(4):455-468.10UptonMP,ParkerRA,YoumansA,etal.Histologicpredictorsofrenalcellcarcinomaresponsetointerleukin-2basedtherapy[J].JImmunother,2005,28(5):488-495.11AtkinsM,ReganM,McDermottD,etal.CarbonicanhydraseIXex-pressionpredictsoutcomeofinterleukin2therapyforrenalcancer[J].ClinCancerRes,2005,11(10):3714-3721.12BuiMH,SeligsonD,HanKR,etal.CarbonicanhydraseIXisanindependentpredictorofsurvivalinadvancedrenalclearcellcarci-noma:implicationsforprognosisandtherapy[J].ClinCancerRes,2003,9(2):802-811.