【04疼痛的药物治疗@TH向勇2010】1

第4章疼痛的药物治疗麻醉科向勇Tel:[e-mail]mentofPain药疗模式pharmacologicmodalities疼痛治疗PainManagement非药疗模式Non-pharmacologicmodalities药物治疗、手术治疗、神经阻滞疗法、神经毁损、经皮神经电刺激、神经切断术、射频热凝疗法、物理疗法、针刺疗法、心理疗法麻醉性镇痛药narcotics非甾体抗炎药NSAIDS抗抑郁药antidepressants抗惊厥药anticonvulsants神经安定药neuroleptics糖皮质激素glucocorticoids局部麻醉药localanesthetics其他药物抗焦虑药anxiolytics疼痛科常用药物治疗Overviewofrecentdevelopmentsinroutesofadministrationandassociateddrugsusedtotreatpain.PCA=patient-controlledanalgesia;∆9-THC/CBD=∆9-tetrahydrocannabinol/cannabidiol麻醉性镇痛药Opioids/NarcoticsClassificationofopioidcompoundsNaturallyoccuringMorphineCodeineThebainePapaverineSemisyntheticHeroinDihydromorphone/MorphinoneThebainederivatives(e.g.,etorphine,buprenorphine)SyntheticMorphinanseries(e.g.,levorphanol,butorphanol)Diphenylpropylamineseries(e.g.,methadone)Benzomorphanseries(e.g.,pentazocine)Phenylpiperidineseries(e.g.,meperidine,fentanyl,sufentanil,alfentanil,remifentanil)FromBaileyPL,EganTD,StanleyTH:Intravenousopioidanesthetics.InMillerRD(ed):Anesthesia,5thed.NewYork,ChurchillLivingstone,2000,p276.Alkaloids:Morphine,codeine,thebainePapaverineNoscapine阿片受体Opioidreceptors--MOP•Mu(μ)-opioid(MOP)receptors–ventilatorydepressionandspinalopioidanalgesia--µ2–supraspinalanalgesia--µ1–vasculartissue&leukocytes--µ3–noµsubtype-specificagonisthasbeendevelopedforclinicaluse–encodedbyasinglegene,denotedOPRM1,foundonchromosome6q24-q25–morethan20µ-receptorvariants(heterogeneity)阿片受体Opioidreceptors--KOP•Kappa(κ)-opioid(KOP)receptors–sharesanumberofeffectswithMOP–Dysphoria–encodedbyasinglegene–atleast6mRNAvariants–spinalanalgesia--κ1–supraspinalanalgesia,sedation,andventilatorydepression--κ3–themostprevalentopioidreceptorinthebrain--κ3阿片受体Opioidreceptors--DOP•Delta(δ)-opioid(DOP)receptors–mediatingsomeoftheanalgesiceffectsoftheendogenousopioidpeptides,especiallyinthespinalcord–Fewoftheclinicallyusedopioidalkaloidshavesignificantaffinityforδreceptorsatusualanalgesicdoses.–Ifaµ-selectiveopioidisadministeredinasufficientlyhighdose(totreatatolerantpatient,forexample),thedrugmaybelessselectiveandproducesignificantδeffects阿片受体Opioidreceptors--NOP…•Nociceptin-orphaninFQ(NOP)receptor•sigma,epsilonopioidreceptors,nolongerconsideredtobeatrueopioidreceptor??AcuteandChronicEffectsofOpioidsAcuteAnalgesiaVentilatorydepressionSedationEuphoriaVasodilatationBradycardiaCoughsuppressionMiosisNauseaandvomitingSkeletalmusclerigiditySmoothmusclespasmConstipationUrinaryretentionBiliaryspasmChronicTolerancePhysicaldependence•中枢性镇痛，解除或减轻疼痛并改变情绪反应，剂量增大时可产生镇静和嗜睡•分为阿片受体激动药、阿片受体激动-拮抗药和阿片受体拮抗药•共同特点包括：①具有镇痛效力；②具有耐受、依赖、成瘾和呼吸抑制等副作用•适用于严重创伤、急性心肌梗死等引起的急性疼痛，以及手术后疼痛和癌性疼痛吗啡morphine•@MOR•肌注后15～30min起效，45～90min产生最大效应，镇痛作用持续4～6h•吗啡主要用于术后镇痛、严重创伤、心肌梗死所致的急性疼痛的镇痛和缓解各种急性、慢性、顽固性疼痛和癌症晚期疼痛•吗啡对不同类型不同部位疼痛的效果不同•间断躯体性疼痛、间断性内脏疼痛、神经病理性疼痛、由骨折或运动活动引起的疼痛对吗啡反应差或无反应•婴儿、孕产妇、哺乳期妇女、肝功能严重不全者，以及慢性阻塞性肺疾病、肺源性心脏病、支气管哮喘、未确诊的急腹症、脑外伤或颅内占位性病变病人应忌用吗啡•吗啡控释片(美施康定，美菲康)，口服1h起效，在达到稳态时血药浓度波动较小，无峰谷现象，作用可持续12小时左右,一般由10～20mg，q12h，开始羟考酮oxycodone•称羟二氢可待因，中效阿片类镇痛止咳药•其镇痛作用无封顶效应，同时具有抗焦虑和精神放松作用•口服吸收快，约120min血药浓度达到高峰，半衰期约为2～3h•不良反应有头晕、嗜睡、恶心等，有肝肾功能不全、甲状腺功能严重减退、前列腺肥大和尿道狭窄者应慎用•羟考酮常用于与对乙酰氨基酚的复方制剂，即泰乐宁，每粒胶囊含盐酸羟考酮5mg，对乙酰氨基酚500mg•盐酸羟考酮控释片(奥施康定)，作用时间长，药代动力学特征明确，代谢产物无临床活性，副作用少，起效迅速，易于剂量滴定，无封顶效应等特点可待因codeine•又称甲基吗啡•口服易吸收，大部分在肝内代谢为无活性产物•镇痛作用仅为吗啡的1/12，持续时间与吗啡相似•镇痛封顶效应•镇静作用不明显，呼吸抑制、呕吐、欣快感及成瘾性也弱于吗啡•临床上常用的中枢性镇咳药美沙酮methadone•镇痛作用与吗啡相似或略强•起效慢，服用后30min左右起效，作用维持时间长，约6～8h•血浆蛋白结合率高(87.3％)，有蓄积作用•对神经病理性疼痛效果优于吗啡•脱毒治疗•美沙酮的不良反应与吗啡相近芬太尼及其衍生物fentanyl•病人自控镇痛PCA•芬太尼透皮贴剂(多瑞吉，durogesic)丁丙诺啡buprenorphine•镇痛作用是芬太尼的1／2，起效慢，作用持续时间长•用于中度至重度疼痛的镇痛治疗•脱毒治疗非甾体抗炎药Non-steroidalanti-inflammatorydrugsNSAIDs•具有解热、镇痛、抗炎与抗风湿作用•具有中等程度的镇痛效应•长期应用无耐受性和成瘾性NSAID的选择性分类•特异性COX-1抑制剂：–eg.Aspirin•非选择性NSAID：–eg.芬必得，扶他林•选择性COX-2抑制剂：–eg.美洛昔康•特异性COX-2抑制剂:–eg.Celecoxib（西乐葆)阿司匹林aspirin•乙酰水杨酸acetylsalicylicacid•最古老的非麻醉性口服镇痛药•最适用于炎症痛和癌性骨痛•最常见胃肠道反应，对血液系统、肝肾功能亦有一定的影响，可引起过敏反应，水杨酸反应和瑞氏综合征•阿司匹林精氨酸盐和阿司匹林赖氨酸盐，又名赖氨匹林(venopirin)吲哚美辛indometacin•又名消炎痛indocin•在NSAIDs中，其镇痛作用最强，其抗炎作用较氢化可的松强两倍•口服吸收缓慢，约1～4h血药浓度达峰值，作用持续2～3h•吲哚美辛缓释片（意施丁），25mg，q12h布洛芬brufen•又名异丁苯丙酸ibuprofen•苯丙酸类•选择性抑制COX-2的作用较强，胃肠道不良反应相对轻于阿司匹林•服药后l～2h血药浓度达峰值，作用时间为2h•芬必得fenbid是布洛芬的缓释制剂，能维持长达12h药效而无药物蓄积萘普生naproxen•抗炎作用强度约为等剂量保泰松的11倍，镇痛、解热作用是阿司匹林的7倍和22倍，抗炎、镇痛、解热作用相当于吲哚美辛•对COX2的选择性抑制作用更强，故其抗炎作用强，而胃肠道不良反应较小•ＦＤＡ警告，长期服用增加心血管病及中风几率保泰松Phenylbutazone•又称布他酮•有较强的抗炎作用，对炎性疼痛效果较好，有促进尿酸排泄作用，解热作用较弱•不良反应大双氯芬酸diclofenac•又名双氯灭痛，苯丙醇酸衍生物•药效强，为吲哚美辛的2～2.5倍•剂量小，个体差异小，口服给药后1～4h血药浓度达峰值，作用持续1～2h•不良反应较多，但程度较轻•奥湿克arthrotec,含胃肠道粘膜保护剂米索前列醇乙酰氨基酚acetaminophen•又称扑热息痛paracetamol•抑制周围和脊髓前列腺素释放，并对有脊髓止痛作用的血清素有一定效应•它和NSAIDs药物均可减少中枢NO产生，仅有乙酰氨基酚可以抑制COX3同工酶•乙酰氨基酚与NSAIDs有协同作用•易于透过血脑屏障，故有中枢和外周双重作用•严重副作用少，但可能导致肝脏毒性•乙酰氨基酚、氯诺昔康、酮洛酸、凯纷（氟比洛芬酯）是目前国内可运用于静脉注射的NSAIDs类药物酮洛酸ketorolac•吡咯衍生物•止痛作用强大，相当于阿司匹林的800倍，吲哚美辛的3～6倍•抗炎作用适中，其强度是吲哚美辛的2～3倍•还具有解热作用•在口服给药后30～40分钟，肌内注射后45～50分钟，血药浓度达峰值，作用持续6～8小时吡罗昔康piroxicam•又名炎痛昔康•烯醇酸类衍生物•抗炎作用强度相似于吲哚美辛•不良反应发生率低，病人易耐受美洛昔康meloxicam•烯醇酸类衍生物•能选择性地抑制COX-2，对COX-1的抑制作用弱，呈剂量依赖性，因此消化系统等不良反应少氯诺昔康lornoxicam•又称可塞风Xafon•噻嗪类衍生物•止痛性能强，与酮洛酸相当•短期使用副作用小•封顶剂量16-24mg/d•用65岁以上老年人，尚未发现副作用明显增加昔布（考昔）类coxibs•选择性抑制COX-2•塞来昔布celec