孕产妇和儿童临床用药-李雄方

1孕产妇、儿童临床用药均安医院李雄方23广东省孕产妇及儿童临床用药培训班培训内容：1、孕产妇及儿童临床用药管理的相关法律、法规。2、二三级医院基本用药目录中孕产妇及儿童药物的种类和结构。孕产妇及儿童药物遴选制度。3、孕产妇及儿童药物临床应用管理。4、孕产妇及儿童用药处方点评。4生命的奇迹5678回顾国内外孕产期用药导致的严重药物事件生命的脆弱9孕激素事件1950年美国霍普金斯大学医院妇产科和内分泌（儿科）发现不少女婴及女童外生殖器男性化，医生以为是阴阳人，直到青春期女性特征明显，手术探查发现，内分泌系统为女性。经调查发现600多名畸形女婴的母亲在妊娠期均使用过孕激素（主要是炔诺酮）保胎有关。10回顾国内外严重事件反应停（Thalidomide，沙利度胺）事件20世纪60年代初，德、加、日、欧洲、澳洲等17国妇女孕早期使用反应停治疗妊娠剧吐，导致畸胎。全部长骨缺损，如无臂和腿，海豹畸形10000余例，其中德国6000例，日本1000例。111160年代反应停事件海豹儿德国5500例英国8000例日本300例(10个月间)12苯甲醇致儿童臀肌挛缩症1314我国80%以上的孕妇怀孕期间可能使用处方药或非处方药，其中：服用至少1种药物：90%服用至少10种药物：4%人均用药：4.6-13.6种数据摘自《中华妇产科杂志》现状一、孕产妇临床用药情况1550年来形成的共识：多种药物可导致流产、死胎、先天缺陷、遗传疾病等，且这种相关性仍在不断发现中。现状二、与孕产期用药相关疾病的不断出现16已被证实具有人体胚胎/胎儿毒性的药物药物症状四环素（15周后）牙齿变色氨基苷类耳聋青霉胺皮肤松弛炔诺酮女童外生殖器男性化雄激素女性男性化己烯雌酚阴道发育不良和肿瘤维生素A（25000IU/d）听力、中枢神经系统、心脏血管、骨骼发育异常17药物症状可卡因中枢神经系统、肠和肾损伤丙戊酸脊柱裂和多发性畸形抗代谢药，苯巴比妥/扑米酮、苯妥英多发性畸形苯二氮卓类药物婴儿松弛综合征卡马西平脊柱裂和多种畸形已被证实具有人体胚胎/胎儿毒性的药物18药物症状沙利度胺四肢畸形（海豹肢畸形）、自闭症米索前列醇莫比乌斯序列征和四肢萎缩香豆素类抗凝血药香豆素综合征ACE抑制剂和AT-II受体拮抗剂无尿症酒精胎儿酒精综合征碘中毒可逆性甲状腺功能减退甲基汞脑瘫和智力低下已被证实具有人体胚胎/胎儿毒性的药物19现状三、医疗风险社会对医疗服务的要求越来越高公众对医疗服务差错的“零容忍”医疗行业的形象不断被“妖魔化”医患关系高度紧张，出现信任危机20做出的努力近年来，医务人员和孕妇，乃至全社会，对妊娠期用药的风险意识明显提高，相关知识日渐丰富；针对药物致畸的三级预防，卓有成效，尽管有许多新药上市，先天缺陷的比例控制在3%-4%，并无增长。三级预防的开展：1级：药品的上市前监督和上市后监督；2级：防止有缺陷的胎儿出生；3级：出生后的早期干预和治疗。21如何规避孕产期药源性损害的医疗风险？加强药物临床应用管理；规范医务人员诊疗行为！22实际情况是：患者困惑：我吃的药对胎儿有影响吗？这一胎能否留下？医生困惑：我为孕产妇开的药对胎儿有影响吗？药师困惑：医生给该孕产妇开的药合适吗？这需要一个最大确定性的医学领域，但它具有的资料却是最少的，也是最难确定的医学领域。23案例2009年期间，有一孕妇曾在我院门诊就诊，医生给她开具的处方药品中其中有一个为西米替丁片，患者后来拿西米替丁片的说明书来投诉，说医生给她开具了孕妇禁用的药品，并声称如果她的小孩出生后有什么问题的话要我们医院负责。西咪替丁片.doc其他资料.doc24国外：FDA(美国食品药物管理局)妊娠期药物风险分类（2000年）美国食品药物管理局根据药物对胎儿的致畸情况，将药物对胎儿的危害等级分为A、B、C、D、X5个级别。A级：在有对照组的研究中，在妊娠3个月的妇女未见到对胎儿危害的迹象（并且也没有对其后6个月的危害性证据），可能对胎儿的影响甚微。B级：在动物繁殖性研究中（并未进行孕妇的对照研究），未见到对胎儿的影响；或在动物繁殖性研究中表现有不良反应，但这些不良反应并未在妊娠3个月的妇女得到证实（也没有对其后6个月的危害性的证据）C级：在动物的研究证明它对胎儿的不良反应（致畸或杀死胚胎），但并未在对照组的妇女进行研究，或没有在妇女和动物并行的进行研究。本类药物只有在权衡了对妇女的好处大于对胎儿的危害之后，方可应用。很多在妊娠期常用的药物属于此类D级：有对胎儿的危害性的明确证据，尽管有危害性，但孕妇用药后有绝对的好处（例如孕妇受到死亡威胁或患有严重的疾病，因此需用它，如应用其他药物虽然安全但无效）X级：在动物或人的研究表明它可视胎儿异常。或根据经验认为在人，或在人及在动物，是有危害性的。在妇女应用这类药物显然是无益的。本类药物禁止用于妊娠或将妊娠的患者。25FDA分类意义妊娠期用药时可参考表中分类，以及用药后患者的受益程度及可能的风险，充分权衡后决定是否使用。A类：可安全使用；B类：有明确指征时可以选用；C类：在确有应用指征时，充分权衡利弊决定是否选用；D类：避免应用，但在确有应用指征、且患者受益大于可能的风险时严密观察下慎用；X类：禁用。26国外：欧洲妊娠期药物风险分类（2007年）首选药物次选药物单次用药具有潜在致畸性药物禁忌用药物27国内：《中国药典－临床用药须知》（2010年版）药品说明书中国国家处方集《抗菌药物临床应用指导原则》《糖皮质激素类药物临床应用指导原则》28用药依据?2010年版《药典临床用药须知》在附录中收载了“美国FDA妊娠期药物安全性分级”表，并在每一个涉及孕妇使用的药品品种“注意事项”中注明了其FDA分级。表明“FDA分级”在我国正式具有了法律效力！药典附录美国FDA分级表.doc国内资料对比.doc29资料对比1.沙丁胺醇片药品说明书写明：“孕妇禁用”；但《产科学》、《广东省常见病基本诊疗规范》在治疗早产时都利用其抑制子宫收缩的作用，用于推迟分娩以争取新生儿存活；按FDA分级为C级，即是说在权衡早产婴儿死亡和足月产婴儿存活的利弊中应该选用。2.国内解热镇痛药说明书，除了少部分含对乙酰氨基酚成份的药品说明书写“孕妇慎服”外，大部分说明书都写“孕妇禁用、避免使用、不宜使用”等内容。但按FDA分类，乙酰氨基酚在整个妊娠期间都为B级，布洛芬（B、D－如在妊娠晚期或临近分娩期用药），萘普生（B、D－如在妊娠晚期或临近分娩期用药），吲哚美辛（B、D－如在妊娠晚期或持续使用超过48小时），即是说在妊娠早、中期如有发热指征时短期使用上述这些退热药都是可以的。3.国内大部分头孢类抗菌药物说明书都写“安全性尚未确定、孕妇慎用、权衡利弊使用”等字眼。但按FDA分类，绝大部分头孢类药物都为B级，只要有用药指征是可以选用的。30国内资料对比说明：我国药厂水平参差不齐，药监部门监管不到位，由厂家负责书写的药品说明书内容还很不规范，严谨性、依时俱进性都受到质疑。《中国药典临床用药须知》的内容还是相对严谨的，有些内容甚至比厂家说明书还更依时俱进。因此我们临床药学室还是将《中国药典临床用药须知》作为合理用药的第一依据。31中成药的妊娠分级中成药尚无FDA分级资料，建议按如下标准划分：A级：基本上没有。B级：少部分安胎药：例如孕康口服液、保胎灵、滋肾育胎丸等。C级：相当于说明书中“慎用”、“孕妇用药的安全性尚未建立”、“尚不明确”等，选用时要小心谨慎，服用后要细心地观察有无不良反应出现，如有就必须立即停止服用，如没有就可继续使用，同时应按说明书剂量给药，应及时停药。D级：相当于“忌用”、“不适宜使用”、“应避免使用”，说明其不良反应比较明确，发生不良后果的可能性很大，经权衡利弊后如果用药后有绝对的好处可考虑选用。X级：相当于说明书中的“禁用”，应绝对禁止使用。32如何正确去解读FDA分级1.不同的用药方式，可能有不同的分级。用药方式首先分为全身用药、局部外用两大类。全身用药又分为口服给药、肠道外给药（是指静脉注射、肌注、吸入、直肠给药等非经肠道吸收而进入全身血液循环的给药方式）。局部外用包括皮肤外用、眼部给药、耳部给药、鼻腔给药、牙科给药、阴道给药等。只有少部分药物给药方式不同，分级也不同。例如：庆大霉素局部外用（眼、耳、皮肤使用）为C级，全身用药（肠道外给药）为D级；双氯芬酸局部外用为C、D级，全身用药B、D级。布地萘德吸入、鼻腔给药B，口服、直肠给药为C。33如何正确去解读FDA分级2.不同的给药剂量或疗程，可能有不同的分级。维生素类妊娠期维生素A需要量增多，在营养合理均衡情况下无须服用，正常剂量下为A级，每天用量不宜超过6000IU；但摄入大量维生素A时有报导可能致胎儿畸形，属D级。维生素A衍生物（类视黄醇、异维甲酸、阿维A等用于治疗痤疮和牛皮癣的药物)对人类有致畸风险，就算在正常剂量下服用也属X级，妊娠期应禁用。正常剂量的维生素D属A级，但使用高剂量维生素D，会导致孕妇和新生儿的高钙血症，属D级，应忌用。其他维生素类药（维C、维E、维B等）也类似。哌替啶口服给药、注射给药都为B级，但在临床分娩时长期、大量使用则为D级。343.不同的妊娠时期，可能有不同的分级。表中大致分为以下几个时期：妊娠早期：是指12周以前;妊娠中期：是指12-28周；妊娠晚期：是指28周之后；临近分娩期：是指估计分娩前2小时如果没有注明，是指整个妊娠期间。如何正确去解读FDA分级35妊娠期267（天）肺芽出现28胚泡4-6后肢芽出现29-30着床6-7肠疝形成34原条16-18眼色素34-35神经板18-20骨化开始40-43心跳开始22Mullerian管出现40口咽膜穿孔24直肠和尿生殖孔形成43前神经孔闭合24-25睾丸组织分化43耳泡25心分隔形成46-47中肾管通入泄殖腔25眼睑闭锁56-58甲状腺出现26口盖闭锁56-58前肢芽27-28肠疝缩回60后神经孔闭合26-27女性尿道形成9036胚胎及胎儿生理特点受精后15天内：细胞尚未进一步定向分化，如少量细胞受损害，可以由细胞分裂补偿，如大量细胞被杀死，则可致胚胎死亡，因而不会出现致畸现象。受精后15-25天间：中枢神经系统分化。受精后20-30天间：头和脊柱骨骼、肌肉前体、肢芽出现。受精后24-40天间：眼、下肢分化。受精60天后：器官分化趋完善，许多已分化完成。受精90天后：全部分化完成且渐成熟。有害物致大的畸形较少见，但其它结构上畸形仍可能发生（显微镜下才可看到），以后会造成功能和发育异常。37致畸敏感期从受精到产出我们将胎儿分成三阶段：孕卵期（zygotestate）：受精后前2周胚胎期（embryonicstate）：第3周到第8周胎儿期（fetalstate）：第9周到38周胚胎期是胚胎对有害物质最敏感时期，因为胚胎正在器官发育，亦就是说此时胎儿最易变成畸胎。故在妊娠前3个月以不用C、D、X级药物为好。38不同的妊娠时期，分级不同1.可的松（C，D－如在妊娠早期用药）2.地塞米松（C，D－如在妊娠早期用药）3.厄贝沙坦（C，D－如在妊娠中、晚期用药）4.美托洛尔（C，D－如在妊娠中、晚期用药）5.磺胺嘧啶（C，D－如在临近分娩时用药）6.芬大尼（C，D－如在临近分娩时长期、大量使用）394.治疗不同的疾病，可能有不同的分级。例如利尿药用于治疗普通水肿时与用于治疗妊娠高血压时，其级别是不同的：氨苯蝶啶（C、D）、呋噻米（C、D）、氢氯噻嗪（B、D）如何正确去解读FDA分级40孕产妇用药基本原则既要慎重、又要合理、能不用则不用；明确指征、权衡利弊，评估分险;选择经长期考验有安全记录的药物，尽量避免用新药；在妊娠前3个月，尽量避免用任何药物，特别是要避免使用C、D、X级药物；必须熟悉各种药物性能及对孕产妇、胎儿的影响；严格掌握适应证、剂量、用药时间；注意药物对胎儿迟发不良反应；禁止在未经患者同意情况下，对孕妇使用已明确可导致致畸或其它危害胎儿的药物（D、X级）；禁止对孕妇的药物