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第一章免疫学绪论一、免疫与免疫学免疫：机体识别“自己”,排除“异己（非己）”过程中所产生的生物学效应的总和。是维持内环境稳定的一种生理性防御功能。免疫学：研究机体免疫系统结构和功能的学科。二、免疫学基本概念（一）血液循环系统淋巴系统：•淋巴管道：毛细淋巴管、淋巴管、淋巴干和淋巴导管。•淋巴：在淋巴管道内流动的无色透明液体。1、免疫器官免疫器官中枢免疫器官胸腺骨髓外周免疫器官淋巴结脾脏黏膜免疫系统（三）免疫系统的组成与结构免疫器官免疫细胞免疫分子免疫细胞的组成免疫活性细胞——能够接受抗原刺激、产生特异性的活化、增殖、分化并形成效应产物的淋巴细胞。包括:T、B淋巴细胞。其他免疫细胞——NK细胞单核-巨噬细胞(Mф)树突状细胞(DC)粒细胞（嗜中性、嗜酸性、嗜碱性）肥大细胞造血干细胞2、免疫细胞•免疫细胞：参加免疫应答或与总免疫应答有关的细胞。3、免疫分子以结构和类别区分：•细胞因子、趋化因子及其受体•补体及其调节分子•分化抗原（CD分子）•黏附分子•TCR（T细胞受体），BCR（B细胞受体）和抗体分子•MHC基因产物•MHC：主要组织相容性抗原系统膜型分子分泌型分子BCRTCRMHC分子细胞因子受体依据存在的部位分：免疫球蛋白、补体、细胞因子（二）免疫系统的三大功能功能生理性（有利）病理性（有害）免疫防御防御病原微生物侵害超敏反应／免疫缺陷病。免疫自稳清除损伤或衰老的细胞自身免疫病免疫监视清除复制错误的细胞和突变细胞细胞癌变，持续感染（三）免疫功能的类型1．非特异性免疫（nonspecificimmunity）•定义：种群在进化过程中形成的防御功能，可遗传，不针对特定抗原•又称天然免疫、固有免疫。•特点:•（1）出生时已具备（早）•（2）可稳定遗传给后代•（3）作用广泛：无特异性•（4）个体差异不大•（5）无记忆性；作用快。•主要机制物理屏障皮肤粘膜/血脑/血胎屏障；化学屏障皮肤与粘膜局部分泌抑菌和杀菌物质；生物学屏障非特异性效应细胞：中粒、单核/巨噬细胞、NK细胞等非特异性效应分子：补体、溶菌酶、细胞因子等2．特异性免疫（specificimmunity）•定义：个体接触特定抗原而产生，仅针对该特定抗原而发生反应。特点：（1）出生后受抗原刺激产生（2）具有特异性（针对性）（3）一般不能遗传（4）个体差异大（5）具有记忆性（6）耐受性•组成与功能：体液免疫：细胞免疫：B细胞浆细胞抗体AbAPCT细胞致敏T细胞、淋巴因子抗原Ag抗原Ag3．特异性免疫应答特点①特异性*特定的免疫细胞克隆仅能识别特定抗原*应答过程中形成的效应细胞和抗体仅与诱导其产生的抗原发生特异性反应。②记忆性淋巴细胞初次接触特定抗原→产生应答→形成特异性记忆细胞→再次接触相同抗原刺激→记忆细胞迅速被激活，产生强的再次应答③耐受性自身反应性免疫细胞接受抗原刺激→对特定抗原产生特异性不应答→自身免疫耐受三、免疫学发展简史（一）免疫学发展经历的阶段1．经验免疫学时期•17~19世纪•中国人用人痘苗预防天花•18世纪末英国医生Jenner接种牛痘苗预防天花2．经典免疫学时期•19世纪中叶-20世纪中叶•免疫学与微生物学互相促进、共同发展。（1）多种病原菌被发现（2）“病原菌致病”概念的提出（3）疫苗的发明LouisPasteur：从1881年后，研制出鸡霍乱杆菌菌苗、炭疽菌苗、狂犬病毒减毒疫苗，获得成功。（4）细胞吞噬作用的发现•1883年发现了吞噬细胞的吞噬作用。•提出了“细胞免疫”学说。（5）体液免疫的发现•1890年发现动物血清能中和外毒素。•PaulEhrlich为首的学者提出了抗体形成和体液免疫学说（6）补体的发现•Pfeiffer（1894）观察到免疫溶菌现象，•Bordet（1895）发现如将新鲜免疫血清60℃加热30min则丧失溶菌能力。•证实了补体的存在。3．近代和现代免疫学时期•自20世纪中叶至今（1）克隆选择学说；Burnet（1957年）*机体存在随机形成的多样性免疫细胞克隆，每一克隆的细胞表达同一特异性受体；•抗原进入体内•→选择表达特异性受体的免疫细胞与之反应•→特异性细胞克隆扩增•→产生大量后代细胞•→合成大量具有相同特异性的抗体抗原从中选择有特定受体的细胞扩增选择的细胞分泌抗体与抗原结合。带有各种BCR的B细胞克隆抗原（2）免疫网络学说：•机体内预存着一个相互制约的独特网络，由带有各种抗原受体的全部细胞克隆组成•每一个细胞克隆的数量未超过针对该克隆表面抗原受体产生抗体的阈值•也不能以该克隆作为自身抗原而被免疫系统识别，因而不会被清除。•抗原出现后，将相应克隆挑选出来使之扩增，数量一旦超越阈值，即诱导独特型抗体产生。抗原阈值预存大量细胞，每个细胞克隆均少于阈值抗原诱导某细胞克隆扩增，超越阈值•这一网络可实施正向调节（诱导抗原特异性克隆扩增）•也可进行负向调节（诱导抗独特型抗体）。（3）从器官、细胞和分子水平探讨免疫系统结构与功能。（二）免疫学进展概述1．免疫化学研究进展发现抗体、抗原、补体；2．细胞免疫学进展（1）免疫细胞的发现淋巴细胞（T/B细胞）的免疫功能；*免疫细胞来源于骨髓多能造血干细胞。（2）T细胞的研究进展*T细胞亚类及其功能；•TCR的发现及其多样性。（3）细胞免疫与体液免疫应答（4）免疫耐受现象及其机制（5）抗体生成理论：侧链学说、模板学说、自然选择学说。3．分子免疫学研究进展（1）抗体多样性的遗传学基础（2）细胞因子的基础与应用研究（3）T细胞的特异性识别、激活和效应机制•T细胞识别抗原的MHC限制性（80年代）；•T细胞活化需要双信号（90年代）；•T/B细胞激活和效应的胞内信号转导途径；•CTL的效应机制。（4）抗原提呈的机制4．应用免疫学进展（1）疫苗的发明、应用及推广*病原菌被发现及细菌分离培养方法的建立；*制备炭疽菌苗和狂犬病疫苗；*多种烈性传染病被有效控制或被消灭。（2）免疫学技术的建立和发展*血清学技术和免疫标记技术；*细胞融合技术，制备单克隆抗体；*T细胞克隆技术；*分子生物学技术。（3）免疫生物治疗四、免疫学在生物医学中的地位（一）免疫学与生物学1．免疫学促进了生命科学发展*深化对生命过程基本特性的认识*揭示机体生理功能遗传控制的机制*拓宽分子生物学的研究领域*免疫学技术促进了生命科学研究2.促进生物技术及生物产业的发展3.现代生物学也促进免疫学的发展（二）免疫学与医学1．免疫学理论对临床医学的指导作用。•器官移植•肿瘤•自身免疫病•传染病2．免疫学技术和制剂在临床实践中的应用（1）免疫学预防Jerner发明牛痘苗→研制成功防治一系列传染性疾病的疫苗→20世纪80年代人类宣布消灭天花→不久将消灭脊髓灰质炎及麻疹→有待战胜的AIDS、疯牛病、SARS（２）免疫学诊断*抗原-抗体反应具有高度特异性*免疫学技术成为主要的临床检验技术。（3）免疫学治疗重点：•免疫学基本概念•免疫学发展简史难点：•1.特异性免疫应答及其特点第一节基本组成1、免疫器官•中枢免疫器官：胸腺，骨髓•外周免疫器官：脾、淋巴结、黏膜免疫系统2、免疫细胞3、免疫分子第二章免疫系统•细胞种类的鉴定依据：不同免疫细胞及同类细胞的不同分化阶段可表达不同的种类和数量的表面膜蛋白或分化抗原(CD)。分化抗原是鉴定免疫细胞种类及分化状态的标志。第二节免疫细胞免疫细胞:泛指所有参与免疫应答或与免疫应答有关的细胞。TC、BC又称免疫活性细胞。免疫细胞均由骨髓多能干细胞发育而来。淋巴干细胞髓样干细胞多能干细胞B细胞再生红细胞血小板肥大细胞中性粒细胞巨噬细胞树突状细胞浆细胞T细胞NK细胞1、T细胞的分化成熟在胸腺中完成。分三个时期：1）双阴性期：T细胞不表达CD4分子和CD8分子2）双阳性期：T细胞先表达前TCR（β链和α链前体），并诱导CD8和CD4分子。3）单阳性期：分化为带CD4或CD8分子的T细胞，同时表达TCR及CD3，随血流进入外周免疫器官或外周血。一、T细胞CD4-CD8-TCR-CD4-CD8-TCR-干细胞双阴性T细胞CD4-,CD8-γδTCR无TCR被清除CD4+CD8+TCR+外周双阳性T细胞识别MHCⅠ类分子识别MHCⅡ类分子CD8+TCR+CD4+TCR+不识别MHC分子被清除非自身反应性CD8+TCR+CD4+TCR+自身反应性被清除外周外周阳性选择双阳性T细胞在胸腺与各类细胞（DC、Mф等）的MHC互作，能结合且具低亲和力的T细胞克隆被选择，可分化成T细胞。与MHCⅠ分子作用分化成CD8TC与MHCⅡ分子作用分化成CD4TC。阳性选择的意义：使成就的T细胞具有识别、结合MHC的能力，在识别抗原时显示MHC约束性。•阴性选择：•阳性选择的T细胞的TCR与MHC-自身抗原肽显示高亲和力的被清除，只有显示低或中等亲和力的及无识别能力的被留下。•意义：•清除自身反应性T细胞，不与自身抗原反应2、T细胞受体1)TCR：种类：•TCR1（γδ链组成，5-10%）•TCR2（βα链组成，90-95%）。•α和β链均有三个超变区，两个与MHC的结合槽作用，一个与抗原肽作用。TCR与CD3形成复合体，借助CD3传递信号。αβεγζζITAMεδITAMTCRCD3的六条多肽链细胞膜脂筏2）TCR基因•TCR的α、β、γ、δ链均由二个基因编码，即可变区（V区）基因和恒定区（C区）基因，V区基因必须经基因重排才转录、表达。胚系基因•未分化的T细胞中，TCR基因由多个分隔的基因片段组成。基因染色体基因片段VDJCα1450701β7572132δ143331γ71452D1V1Vα由V、J片段组成LLLV(n=50)J(n=70)C5`3`Vβ由V、D、J片段组成V1LLV(n=57)J1C1J2C2enhenh基因重排•分化时V区基因由分隔的无转录活性的基因片段在特异性重酶的作用下连接成一个完整的\有转录功能的活性基因的过程。•分化的T细胞基因重排只能进行一次，表达一种TCR，具有抗原特异性。•不能重排,TCR不表达，细胞被清除V1Vα基因重排LLLV(n=50)J(n=70)C5`3`enhLVJCAAAA5`3`D1Vβ基因重排V1LLV(n=57)J1C1J2C2enhD2LVDJC5`AAAA3`3）TCR多样性的原因•胚系基因片段的连接组合多样性。•连接不精确性：连接处可变异。•重排时可随机插入一段核苷酸片段。•α、β链组合多样性。3、T细胞亚群1）γδT细胞：已划入固有免疫αβT细胞2）CD4T细胞，CD8T细胞：带CD4或CD8分子3）辅助性T细胞（Th）：CD4T细胞，分Th1和Th2细胞，分泌细胞因子。4）细胞毒性T细胞（Tc）：为CD8T细胞，主要效应细胞，可特异性杀伤靶细胞。1、B细胞的分化成熟及选择1）B细胞的发育•在骨髓内：骨髓干细胞前BC未成熟BC成熟BC•进入外周免疫器官，寿命7-10天，不断更新•抗原刺激后活化、增殖、分化成浆细胞，分泌抗体。2）阴性选择•与自身抗原作用的B细胞凋亡。3）阳性选择•抗原选择与其亲和力高的BCR细胞扩增。•可产生抗体，体液免疫。•可作为APC，有MHCII分子，•可产生细胞因子二、B淋巴细胞2、B细胞受体1）、BCR分子：mIgM和mIgD两类•每个分子由两条重链（H），两条轻链（L）组成•H链：可变区（V）、恒定区（C）、跨膜区、胞质区•L链：只有可变区（V）和恒定区（C）•基因表达也需重排才可。H链胞质区H链可变区H链恒定区（C）H链跨膜区L链可变区L链恒定区（C）L链可变区L链恒定区（C）细胞膜Igα/Igβ分子•TCR总是与Igα/Igβ形成复合体，Igα和Igβ各有一个ITAM，进行信号转导。BCR—Ig、IgIgIgIgSmIgCD79CD79ITAMITAM2)、BC其它受体细胞因子受体补体受体Fc受体丝裂原受体3、B细胞功能•形成抗体产生细胞•提呈抗原•参与免疫调节3、B细胞亚群及其功能•B1细胞(CD5+)属于固有免疫细胞，主要识别非蛋白抗原•B2细胞(CD5-)行使体液免疫功能，产生高亲和力抗体，参于抗原