2-NSAIDs临床药理基础

仅供内部使用1非甾体类抗炎药(NSAIDs)的药理与临床应用辉瑞医学部抗炎镇痛组炎症的定义炎症的局部和全身表现炎症的原因炎症的过程炎症的基本病理变化第一部分炎症炎症的定义具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御反应病理学第6版血管反应是炎症过程的中心环节炎症的局部表现和全身反应1、局部表现：红、肿、热、痛、功能障碍红、热→由于血管扩张，血流加快肿→由于充血、液体和细胞成分渗出痛→渗出物压迫，炎症介质引起功能障碍→如关节炎的关节活动不灵发热、嗜睡、厌食肌肉蛋白降解加速末梢血白细胞增多2、全身反应：•物理因素：高温、机械创伤、放射线•化学因素：包括外源性和内源性，如强酸，坏死组织的分解产物•生物因素：细菌、病毒、寄生虫•组织坏死：新鲜梗死灶的边缘出现的充血•变态反应：机体免疫反应异常，造成组织损伤炎症的原因炎症过程的血管反应炎症过程的血管反应炎症产生的过程•损伤因子直接和间接损伤机体的细胞和组织•机体通过炎症充血和炎症渗出反应，以稀释、杀伤和包围损伤因子•同时，机体通过实质和间质细胞的再生使受损伤的组织得以修复和愈合炎症是损伤、抗损伤和修复三位一体的综合过程NSAIDs的历史回顾及分类NSAIDs的临床药理作用NSAIDs主要不良反应及其机制NSAIDs的分类及主要药物《麻醉药品临床使用与规范化管理培训教材》中对NSAIDs的评价第二部分NSAIDs药物NSAIDs的历史回顾公元前两千年：古希腊/罗马/中国用柳树皮浸出液治疗炎症、疼痛等病症1763年：EdwardStone向英国皇家学会报告了用柳皮粉医治发烧1838年：从柳树皮种提取到水杨酸，1860年：德国拜耳公司化学合成了水杨酸1875年：首次将水杨酸钠用于治疗，这便是最早的一种NSAIDs1899年：德国拜耳公司FelixHoffman合成了乙酰水杨酸（阿司匹林）1949年：FDA批准了第一个开始使用NSAIDs名称的保泰松1960年：NSAIDs纷纷面世，吲哚美辛、双氯芬酸、萘普生、萘丁美酮1971年：JohnVane等发现NSAIDs抑制COX，使PGs产生减少。丙酸类、苯乙酸类、昔康类NSAIDs相继推出。1991年：Herschman等用分子克隆技术证实了COX有两种同工酶1998年：根据COX理论研制的首个昔布类特异性COX-2抑制剂诞生NSAIDs的历史回顾全球每天约有3千万人使用NSAIDs美国每年就有7～10亿张NSAIDs处方中国NSAIDs销量仅次于抗感染药位居第二NSAIDs化学结构分类水杨酸类阿斯匹林苯胺类对乙酰氨基酚(泰诺林/百服宁)非那西林有机酸类吡唑酮类保泰松（瑞力芬）吲哚类（酪酸）消炎痛（吲哚美辛）舒林酸（奇诺力）昔康类美洛昔康（莫比可）丙酸、苯乙酸奈普生布洛芬(芬必得)双氯芬酸(扶他林®)昔布类罗非昔布(万络)塞来昔布(西乐葆)NSAIDsNSAIDsFDA分类奈普生布洛芬(芬必得)双氯芬酸(扶他林)美洛昔康(莫比可)吲哚美辛(消炎痛)。。。罗非昔布(万络)塞来昔布(西乐葆)依托考昔(安康信)帕瑞昔布(特耐)。。。NSAIDs选择性COX2NSAIDs药物非选择性NSAIDs药物什么是NSAIDs？定义：一类具有解热、镇痛、且多数还有较强的抗炎、抗风湿作用的药物名称:解热镇痛抗炎药（Antipyretic-AnalgesicandAnti-inflammatoryagents)非甾体类抗炎药（Non-SteroidalAnti-InflammatoryDrugs)机制：抑制体内前列腺素（prostaglandin–PG)的生物合成仅供内部使用15NSAIDs的临床药理作用•NSAIDs作用机制•COX基本概念•前列腺素分类及作用•NSAIDs临床药理•解热作用•镇痛作用•抗炎作用磷脂花生四烯酸AA环氧(化)酶COX白三烯LTsPGI2脂氧酶参与过敏反应白细胞趋化诱发炎症通透性增加花生四烯酸的代谢途径磷脂酶A2甾体激素(-)(-)非甾体抗炎药PGE2PGF2TXA2诱发炎症发热、致痛扩张血管保护胃粘膜扩张血管促进水肿痛觉敏化前列环素合成酶(血管内皮)(血小板)血栓素合成酶血小板聚集血管收缩抑制血小板聚集抑制血管收缩炎性疼痛PGD2NSAIDs的临床药理作用---环氧酶的作用分类环氧酶（COX)•COX是一个位于细胞膜上的糖蛋白，是前列腺素合成的重要的限速酶•COX由两个不同的基因所编码，基因编码的产物分别为COX-1和COX-2•最近研究推测还存在其它的COX亚型,并猜想有7种COX同功酶存在，如COX-3可被对乙酰氨基酚选择性抑制。COX-2酶晶体结构美丽的蝴蝶型蛋白COX-1和COX-2COX-1COX-2COX-2抑制剂Celebrex(Celecoxib)AspirinCOX-2COX-1C-端活性片断疏水【通道】N端523位有结构较大的异亮氨酸(isoleucine)将亲水的[侧袋][封闭]120位置的精氨酸(Arginine)C-端活性片断120位置的精氨酸(Arginine)疏水【通道】523位有结构较小的氨酸(valine)让亲水的[侧袋]可以形成亲水的[侧袋]N端AdaptedfromKurumballetal,1996NSAIDs的临床药理作用---环氧酶的结构颉吲哚类疏水(通道)在120位置的精氨酸(Arginine)COX-1COX-2腔小腔大523位有结构较大的异亮氨酸(isoleucine)将亲水的(侧链)封闭在120位置的精氨酸(Arginine)N-端疏水(通道)523位有结构较小的缬氨酸(valine)将亲水的(侧链)可以形成N-端C端活性片段亲水的(侧链)C端活性片段COX-1与COX-2两种环氧化酶的结构特点Kurumbailetal,Nature.1996Dec19-26;384(6610):644-8.由不同作用机制进而引发的药理学作用非选择性NSAIDs同时结合COX-1与COX-2COX-1COX-2以盐桥的形式NSAIDs氟比洛芬(flurbiprofen)的苯基与疏水(通道)结合C端活性片段C端活性片段NSAIDs氟比洛芬(flurbiprofen)的苯基与疏水(通道)结合N-端N-端NSAIDs的羧氨酸与120位精氨酸结合NSAIDs的羧氨酸与120位精氨酸结合Kurumbailetal,Nature.1996Dec19-26;384(6610):644-8.选择性COX-2抑制剂选择性与COX-2结合COX-2Celecoxib亲水的磺胺基与侧袋内的513位精氨酸、90位组氨酸形成氢键Celecoxib结构中的苯基与疏水的(通道)结合Arg120化学结构具有(亲水端)可以和COX-2亲水的(侧袋)结合C端活性片段N-端亲水的(侧袋)Kurumbailetal,Nature.1996Dec19-26;384(6610):644-8.选择性COX-2抑制剂与COX-1结合很弱COX-1化学结构中较大的磺酰侧链阻碍塞来昔布进入COX-1的通道化学结构没有可以与120位精氨酸结合的羧基C端活性片段Kurumbailetal,Nature.1996Dec19-26;384(6610):644-8.NSAIDs的临床药理作用--COX-1和COX-2的作用正常组织炎症组织花生四烯酸前列腺素前列腺素花生四烯酸COX-2诱导型发热炎症疼痛血管扩张血小板聚集胃粘膜血流胃粘液分泌肾功能的调节COX-1结构型PGE2,PGF,和PGI2松驰血管平滑肌PGE2andPGI2增加肾脏血流PGE2和PGI2松驰支气管平滑肌PGF有收缩作用PGE2andPGF收缩子宫平滑肌;PGI2放松子宫平滑肌PGE2和PGI2保护胃粘膜TxA2促进血小板聚集;前列腺素的作用与分类前列腺素的“有害”及“有利”作用•炎症作用•扩张血管，增强血管的通透性•促进炎性细胞向损伤部位移动•影响T－细胞的发育•加速骨的吸收•增加机体对疼痛的敏感性•胃肠道•抑制胃酸分泌•扩张血管，增加流向粘膜的血流•增加粘液和碳酸氢盐的分泌•肾脏•影响肾血流量和肾小球滤过率•抑制氯化物重吸收和抗利尿激素的作用，减少水钠潴留•血小板•血栓素A2可刺激血小板聚集和血管收缩“有益”作用“有害”作用NSAIDs的作用解热•抑制致热原产生PGE•抑制中枢神经系统对IL-1的反应•重新设定体温节作用（下丘脑）•体温调节机制发挥降低体温的作用NSAIDs的临床药理作用---解热作用细菌毒素病毒等粒细胞吞噬、处理产生、释放内热原CNSPG合成与释放体温调定点370C发热NSAIDsNSAIDs通过抑制PGE2的合成而减弱发热反应，而促使体温恢复正常。杨藻宸主编，医用药理学.人民卫生出版社，2005.NSAIDs的临床药理作用---解热作用NSAIDs的解热应用•发热是机体的防御反应，也是诊断疾病的重要依据，对一般发热患者不必急于使用；•热度过高和持续发热可消耗体力，引起头痛、失眠、谵妄、昏迷、小儿高热易发生惊厥，严重者可危及生命，这时应用NSAIDs可降低体温，缓解高热引起的并发症；•但NSAIDs只是对症治疗，因此仍应着重病因治疗。杨藻宸主编，医用药理学.人民卫生出版社，2005.NSAIDs的作用镇痛前列腺素(PGE2)使疼痛感受器致敏，分泌缓激肽•使致敏的疼痛感受器恢复正常•作用于外周疼痛处(与中枢性镇痛剂不同)•对于由炎症引起的钝痛、搏动痛更有效•用于轻、中等度疼痛NSAIDs的临床药理作用---镇痛作用局部释放致痛物质缓激肽、组胺、P物质、PGE2等（+）痛觉感受器痛觉超敏疼痛NSAIDs组织损伤局部炎症NSAIDs主要为外周镇痛，抑制COX而抑制PG的合成。也有中枢镇痛机制，PG可易化突出冲动的传导，可减弱痛觉敏感性。杨藻宸主编，医用药理学.人民卫生出版社，2005.NSAIDs的临床药理作用---镇痛作用GottschalkandSmith,AmFamPhysician2001损伤疼痛程度1086420刺激强度正常疼痛反应异常痛觉痛觉超敏降低痛觉敏感性NSAIDs的临床药理作用---镇痛作用NSAIDs的镇痛应用•通常被认为轻中度镇痛药•对术后疼痛及由炎症引起的持续性钝痛，如：头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛等有良好的镇痛效果•对直接刺激感觉神经末梢引起的尖锐刺痛和内脏平滑肌绞痛无效•1992年WHO推荐了癌痛治疗的三阶段治疗方案，第一步是对轻、中度癌痛选用NSAIDs。NSAIDs的作用抗炎•抑制PGE2的生成•减轻症状，不能治因•不能阻止病情发展或并发症的出现•对乙酰氨基酚（百服宁、泰诺林、必理通）基本无抗炎作用NSAIDs的临床药理作用---抗炎作用•免疫和炎症反应由多种化学介质调控－前列腺素、组胺、P物质•炎症表现•发红•疼痛•发热•水肿•丧失功能•NSAIDs抑制前列腺素的合成，从而能缓解炎症。MonocyteMacrophagePathogensNKcellPlateletsNeutrophil急性期亚急性期慢性期NSAIDs的临床药理作用---抗炎作用NSAIDs的抗炎应用•免疫和炎症反应对人体组织具有保护作用，但有时可能对组织造成周期性、连续的、较大的损害－RA、OA；•NSAIDs对控制类风湿性关节炎及骨关节炎的症状有疗效。但在较严重情况下，不能阻止疾病的发展及并发症的发生。目录NSAIDs的历史回顾NSAIDs的临床药理作用NSAIDs主要不良反应及其机制NSAIDs的分类及主要药物《麻醉药品临床使用与规范化管理培训教材》中对NSAIDs的评价1.胃肠道损害2.心血管不良反应3.肾损害4.肝损害5.变态反应6.其他不良反应NSAIDs主要不良反应及其机制使用NSAID所致死亡与其它原因导致死亡的比较024681012141618宫颈癌哮喘恶性黑色素瘤NSAID相关胃肠道并发症白血病糖尿病AIDS死亡人数45,00040,00035,00030,00025,00020,00015,00010,0005,0000死亡率/100,0001994年美国每十万人