糖尿病治疗新进展

糖尿病治疗新进展阿勒泰地区疾控中心慢性病科余华峰糖尿病:全球面临的威胁1型2型共计3.51151184.41471515.5215221199520002010AmosAFetal.Diab.Med1997;14:57-585百万12345678910Total印度中国美国俄联邦日本巴西印度尼西亚巴基斯坦墨西哥Ukraine所有其他国家19.416.013.98.96.34.94.54.33.83.649.7135.3印度中国美国巴基斯坦印度尼西亚俄联邦墨西哥巴西l埃及日本所有其他国家57.237.621.914.512.412.211.711.68.88.5103.6300.02型糖尿病患者估计前10位的国家排名国家国家1995(百万)2025(百万)KingH,etal.DiabetesCare1998;21:1414–31.糖尿病的定义糖尿病是胰岛素分泌的缺陷或/和胰岛素作用障碍，导致的一组以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。慢性高血糖可导致多种组织，特别是眼、肾脏、神经、心血管的长期损伤、功能缺陷和衰竭。AmericanDiabetesAccosiation,2003WHO血糖指标图示糖尿病IGR空腹血糖(mmol/L)75gOGTT2小时血糖值(mmol/L)7.06.17.811.1正常糖耐量IFGIGTIGR=IFG+IGT糖尿病诊断标准的确立：血糖与微血管并发症的关系05101520视网膜病变(%)◆FPG2hPG▲HbA1cDiabetesCare26,Supplement1,Jan2003FPG(mg/dl)42-87-90-93-96-98-101-104-109-120-2hPG(mg/dl)34-75-86-94-102-112-120-133-154-195-HbA1c(%)3.3-4.9-5.1-5.2-5.4-5.5-5.6-5.7-5.8-8.2-诊断时应注意：除非有显著高血糖伴急性代谢失代偿或明显症状，否则应在另1日重复试验以确认符合诊断标准；血糖为静脉血浆葡萄糖随机是指任何时候，无须考虑与进餐的关系空腹指无能量摄入至少8小时随机血糖不能用于诊断IGT和IFG诊断标准应在非应激状态（感染、创伤、手术等）下进行尿糖测定不能用于诊断糖尿病分型1型糖尿病A.免疫性B.特发性2型糖尿病其他特异型A.B细胞功能基因缺陷B.胰岛素作用的基因异常C.胰腺外分泌疾病D.内分泌疾病E.药物或化学制剂所致的糖尿病F.感染G.非常见的免疫介导的糖尿病H.并有糖尿病的其他遗传综合征妊娠糖尿病糖尿病治疗的基本目标缓解症状改善生活质量预防各种急、慢性并发症减少死亡率治疗各种伴发疾病始动因素不同，治疗策略也应不同◆以细胞功能缺陷为主者,1型糖尿病首选胰岛素治疗，2型糖尿病首选胰岛素促分泌剂或胰岛素。◆以胰岛素抵抗为主要表现者宜首选胰岛素增敏剂。◆严重细胞功能衰竭同时伴明显胰岛素抵抗者，及早联合使用胰岛素和胰岛素增敏剂。2型糖尿病胰岛素分泌缺陷的特点–对血糖变化不能作出快速分泌反应–第一时相减弱、消失–第二时相分泌延缓第一阶段：相对不足。分泌量可为正常或高于正常，但对高血糖而言仍为不足第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常F02-17胰岛素分泌（纵坐标）高葡萄糖水平第1相第2相基值0～5分钟时间胰岛素分泌（纵坐标）第1相基值第2相0～5分钟时间高葡萄糖水平第1相第2相基值0～5分钟时间正常人胰岛素分泌特点F02-17胰岛素分泌（纵坐标）高葡萄糖水平第1相第2相基值0～5分钟时间胰岛素分泌（纵坐标）第1相基值第2相0～5分钟时间高葡萄糖水平第1相第2相基值0～5分钟时间糖尿病的治疗饮食治疗运动治疗药物治疗血糖监测糖尿病教育2型药物联合治疗小剂量降糖药物的联合应用可达到更好的降糖效果，并能够减少单一药物的毒副作用。早期联合治疗对强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要。主要口服抗糖尿病药物单一治疗的继发性失效率：–磺酰脲类(SU)，每年约5-10%–二甲双胍类(MET)，每年约5-10%2型糖尿病合理治疗方法MatthaeiS,etal.EndocrRev21:585,2000病人教育饮食控制锻炼二甲双胍噻唑烷二酮磺脲类胰岛素80120160200空腹血糖(mg/dl)100806040200OGTT时平均胰岛素水平(mU/l)降糖药物的种类磺脲类（SU）非SU促胰岛素分泌剂双胍类（MET）噻唑烷二酮类（TZDs）a-糖苷酶抑制剂（AGI）胰岛素第二、三代磺脲类药物的种类和作用特点名称半衰期峰值作用时间最大剂量肾脏排泄(h)(h)(h)(mg)(%)格列本脲2-4420-242050格列吡嗪1-51-212-143089格列齐特6-153-610-1532080格列波脲1.52-38-1210070格列喹酮1.52-34-61805格列美脲4-73-524860磺脲类药物继发性失效的原因及处理原因：胰岛素抵抗进一步增加B细胞功能进一步恶化高血糖的毒性作用一部分可能未被识别的LADA处理：改用另一种第二代磺脲类药物加用胰岛素增敏剂或/和糖苷酶抑制剂改用或联合应用胰岛素非SU促胰岛素分泌剂瑞格列奈:苯甲酸衍生物那格列奈:苯甲氨酸衍生物作用机制:与SU促泌剂基本相同,均与SUR结合,促进胰岛素分泌,但与SUR结合位点不同另外,格列奈类促进餐后早期胰岛素分泌的作用较SU剂类强,控制餐后血糖较SU剂佳,低血糖发生率少.双胍类药物作用机制作用机制：1、增加外周组织对胰岛素的敏感性2、抑制肝糖异生，减少肝糖输出，降低基础血糖3、增加骨骼肌胰岛素介导的葡萄糖摄取和氧化，降低餐后血糖4、抑制脂肪分解、降低游离脂肪酸浓度和脂质氧化噻唑烷二酮类药物作用机制作用机制：1、降低胰岛素抵抗性，增强胰岛素作用2、作用于各种胰岛素敏感组织，主要使脂肪组织葡萄糖氧化，肌肉组织葡萄糖摄取和氧化增加3、使外周胰岛素水平降低，对胰岛素分泌无直接刺激作用4、改善脂质代谢a-糖苷酶抑制剂一、种类：阿卡波糖伏格利波糖二、作用机制：小肠淀粉、糊精和双糖的吸收需要a-糖苷酶抑制a-糖苷酶，延缓碳水化合物的吸收降低餐后血糖胰岛素–直接降低血糖–通过降低高血糖而改善β细胞功能和胰岛素抵抗–不兴奋内源性胰岛素释放胰岛素分泌的模式细胞功能衰竭AdaptedfromUKPDS16:Diabetes1995:44:1249-1258细胞功能(%)020406080100-12-10-8-6-4-20246诊断后年数UKPDS胰岛素使用适应证1型糖尿病2型糖尿病口服药无效者急性并发症或严重慢性并发症应激情况(感染,外伤,手术等)严重疾病(如结核病)肝肾功能衰竭妊娠糖尿病各种继发性糖尿病(胰腺切除,肾上腺皮质激素增多症,慢性钙化性胰腺炎等等2型糖尿病胰岛素治疗的适应症对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的患者口服降糖药治疗继发失效-胰岛素联合治疗对难以分型的消瘦患者，均可使用胰岛素治疗胰岛素的应用形式有补充、替代及强化治疗糖尿病的胰岛素治疗基础胰岛素作用抑制餐前、夜间的肝糖产生抑制脂肪分解、酮体产生替代和强化治疗两次早晚餐前予混胰岛素三次注射法R，R，R+N四次注射法R，R，R，N或R+N，R，R，N正常人的胰岛素分泌正常人每天分泌胰岛素40—50u，基础分泌0.5—1u/h，占总量50%；餐后高峰分泌占总量50%。4:0025507516:0020:0024:004:00BreakfastLunchDinnerPlasmaInsulinµU/ml)基础－餐前强化胰岛素给药吸收模式8:0012:008:00Time胰岛素强化治疗适应证1型糖尿病妊娠期糖尿病在理解力和自觉性高的2型糖尿病病人（胰岛素替代治疗方案不能达到目的时,可考虑强化治疗）妊娠合并糖尿病胰岛素强化治疗初始剂量的确定按病情轻重估计:全胰切除病人日需要40～50单位；多数病人可从每日18～24单位。国外主张1型病人按0.5～0.8u/Kg体重,不超过1.0；2型初始剂量按0.3～0.8u/Kg体重胰岛素强化治疗，胰岛素一日量分配早餐多,中餐少,晚餐中量,睡前小RI25~30%RI15~20%RI20~25%NPH20%胰岛素泵（CSII）40%持续低速皮下注射早餐前追加20%,中餐前和晚餐前各15%睡前10%(可少量进食)DCCT强化治疗的结果美国DCCT对1441例1型DM6.5年研究,INS强化治疗组:视网脉病变危险↓76%,进展↓54%,增殖性视网膜病变等↓47%;尿蛋白≥40mg/24h风险↓39%,尿蛋白≥300mg/24h风险↓54%;临床神经病变发生率↓60%英国UKPDS结果5102例DM2治疗研究,强化治疗可使:DM任何并发症发生↓25%,微血管病变↓25%,P=0.0099心肌梗塞↓16%,P=0.052白内障摘除↓24%,P=0.046视网膜病变↓21%,P=0.015白蛋白尿↓33%,P=0.0006胰岛素补充治疗口服抗糖药为基础，联合胰岛素一般睡前NPHFPG控制满意后白天餐后血糖可以明显改善为改善晚餐后血糖，考虑早餐前NPH联合口服抗糖药每日2次胰岛素注射,可考虑停用胰岛素促分泌剂胰岛素补充治疗的原则白天继续口服降糖药睡前注射中效胰岛素。胰岛素的初始剂量一般为4-6U，也可10U，但增加剂量最多不超过20U。注射时间在pm9-11点。每3天增加1-2U,直至空腹血糖达到满意标准。如睡前剂量超过20u,或2个月后HbA1c7.0%,则改为二次胰岛素注射。如果空腹血糖正常，晚餐后血糖仍高，早餐前使用NPH监测空腹血糖。NPH胰岛素用量估计●空腹平均血糖（MMOL/L)●体重（公斤）除以10(胖者10-15单位，不肥胖者5-10单位)2型糖尿病病人使用睡前中效胰岛素的理论依据能减少夜间肝糖异生,降低空腹血糖中效胰岛素的最大活性是在睡前（10pm）用药后的8小时，正好抵消在6:00-9:00之间逐渐增加的胰岛素抵抗（黎明现象）最低的血糖水平常出现在病人醒来时（7am），易于自我监测血糖，避免出现低血糖依从性好，操作简单、快捷口服降糖药联合睡前NPH男性，56岁，2型DM病程11年，BMI24.5FBGBBG药物3月6日13.116.512.714.913.1达美康80mgBid二甲双胍0.5Tid3月8日14.117.613.812.814.7达美康80mgBid二甲双胍0.5Tid3月9日口服药不变+NPH8u(睡前）3月12日8.110.19.78.68.2口服药不变+NPH8u(睡前）3月17日7.99.18.68.86.9口服药不变+NPH8u(睡前）BG2H胰岛素补充治疗转换至替代治疗外源胰岛素用量接近生理剂量时改成替代治疗先停用口服药－改为INS替代治疗INS替代后，日剂量需求大（IR状态）再联合口服药治疗：如增敏剂，a—糖苷酶抑制剂●恢复口服降降糖药物治疗指征空腹及餐后血糖达满意控制水平全日胰岛素总量已减少到20u以下空腹血浆C肽＞0.4nmol/L，餐后C肽＞0.8-1.0nmol/L因感染、手术、外伤、妊娠等原因用胰岛素治疗应激已消除控制目标:血糖2002年亚洲-太平洋地区2型糖尿病政策组（2型糖尿病实用目标与治疗）p0.0001p=0.016p0.0001p0.0001p0.0001p0.0001UKPDS35.BMJ2000;321:405–412.UKPDS–平均HbA1c降低1%带来的收益*†危险下降（%）†At7.5to12.5years-40-35-30-25-20-15-10-50任一糖尿病相关终点微血管病变心肌梗死白内障摘除术心衰周围血管病变21%37%14%19%16%43%餐后血糖和空腹血糖对日常高血糖的影响不同(13)MonnierL,LapinskiH,ColetteC.ContributionsofFastingandPostprandialPlasmaGlucose