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肺间质疾病的诊断和治疗北京协和医院呼吸科许文兵肺间质纤维化继发性肺间质纤维化–各种感染,如病毒,细菌–物理因素,如射线,同位素的接触–化学因素:各种毒性气体,包括药物–自身免疫性疾病,如SLE,类风湿性关节炎–部分少见疾病,如结节病特发性肺间质纤维化62例MCTD患者ILD的临床特点MCTD伴ILDMCTD不伴ILD(n=9)(n=53)p年龄（岁）35±7(21-50)38±6(28-61)性别（男/女）0/97/46抗RNP抗体9/953/530.05雷诺现象8/949/530.05吞咽困难5/928/530.05关节痛（炎）9/951/530.05死亡率0/90/53164例DM/PM患者ILD的临床特点*12例以ILD为首发或主要表现**15例于5年内死于肺间质纤维化继发感染，呼吸衰竭。DM/PM伴ILD*DM/PM不伴ILD(n=47)(n=117)p年龄（岁）41±6(28-70)47±14(13-74)0.05性别（男/女）17/3033/840.05抗Jo-1抗体3/2210/570.05雷诺现象4/4716/117合并肿瘤0/474/1170.05关节痛（炎）10/4725/1170.01死亡率18/47**5/11781例SSc患者ILD的临床特点*13例以ILD为首发或主要表现。**3例肺癌，1例胸膜间皮瘤，1例非何杰金氏淋巴瘤。***5例于5年内死于肺间质纤维化继发感染，呼吸衰竭。SSc伴ILD*SSc不伴ILD（n=40）(n=41)p年龄（岁）43±12(23-62)48±7(27-67)性别（男/女）7/338/330.05抗Scl-70抗体6/227/260.05雷诺现象34/4026/410.05合并肿瘤6/40**3/410.05肾损害4/405/410.05死亡率9/40***4/410.05277例SLE的ILD临床特点*该例死于尿毒症SLE伴ILDSLE不伴ILD（n=9）(n=268)p年龄（岁）37±9(21-63)27±11(7-54)性别（男/女）1/846/2320.05抗RNP抗体6/958/2680.01抗Sm抗体3/982/2680.05雷诺现象6/965/2680.01关节痛（炎）9/9163/2680.05狼疮肾炎2/9127/2680.05死亡率1/9*17/2680.05116例PSS患者ILD的临床特点*2例死于肺间质纤维化呼吸衰竭PSS伴ILDPSS不伴ILD（n=18）(n=98)p年龄（岁）56±6(38-64)39±14(18-70)性别（男/女）8/1011/870.01RF1:2013/1848/980.05抗SSA抗体11/1861/980.05抗SSB抗体5/1840/980.05雷诺现象6/1811/980.05死亡率2/18*5/980.05间质性肺炎的病理组织学分类DADUIPDIPRB-ILDBOOPNISP病变分布弥漫性斑片状弥漫性斑片状斑片状弥漫性纤维化病变进程均匀不均匀均匀均匀均匀均匀纤维化病变密度疏松疏松疏松疏松疏松疏松蜂窝肺形成不一定显著不一定无无有时有随肺泡隔消失的纤维化无~明显有轻度（小叶周边）无~轻度无无固有结构改变不一定显著有不一定无无透明膜形成有无有无无无肺泡内AM聚集不一定有时有弥漫性有（斑片状）显著（泡沫状细胞灶）有时有肺泡壁炎症改变有少有有有无成纤维细胞增生弥漫性散在成纤维细胞灶无无有（肉芽组织内）有时呈弥漫性BOOP病变不一定无不一定无显著有时有CTD中ILD发生率、严重度和死亡率*指5年内因呼吸衰竭死亡**国外无相应资料***均为DM患者发生率（%）严重度（%）死亡率（%）*n协和国外协和**协和国外SLE2773.2（9/277）3-1322.2（2/9）0少见SSc8149.4（40/81）60-10042.5（17/40）12.5（5/40）9-30DM/PM16415.5（18/116）5-1057.4（27/47）31.9***（15/47）30PSS11615.5（18/116）1011.1（2/18）11.1（2/18）少见MCTD6214.5（9/62）30-8522.2（2/9）0少见肺CTD的主要胸部X线表现nRASLEPSSPM/DMMCTDSSBSPNAS胸膜病变++++++肺浸润++++(吸入)+间质肺炎++++(DM)++++弥漫肺间质纤维化++++++++++囊性变局限性纤维化+(上叶,BO)+BOOP+结节/肉芽+/+/+(PM)/+支扩+++蜂窝肺++肺血管炎+++(PM)++肺栓塞+肺高压+++++合并肿瘤++(DM)特发性肺纤维化（IPF）指原因不明以肺实质炎症（肺泡炎）和进行性肺间质纤维化为特征的肺病IPF这一概念自70年代以后在北美得到广泛接受，我国亦使用这一名称欧洲更常用的是隐原性致纤维化性肺泡炎（CFA），与IPF指的是同样的疾病IPF的临床特征双肺底吸气相爆裂音胸片上双肺间质浸润影肺功能呈限制性通气功能障碍,气体交换（弥散）障碍这些特点构成IPF的临床诊断标准IPF的临床特征IPF起初是一个临床概念即使90年代，大多数IPF仍靠临床标准诊断英国97年发表的588例CFA病人研究表明：60%病人无组织学资料,28%病人接受了经支气管肺活检,仅12%患者行开胸肺活检在美国,调查表明开胸肺活检病例只占11%在我国，开胸肺活检的比例更少IPF的诊断步骤IPF:原因不明间质性肺疾病中最常见肺间质病诊断和鉴别诊断从病史和查体开始结合血清学抗体检查,胸片逐步深入排除职业或环境相关性肺病、药物所致间质性及结缔组织病相关性肺间质病IPF的诊断手段剩下部分属于原因不明的间质性肺疾病这些病例常需要多种辅助检查甚至肺活检才能确诊。主要检查：常规胸片，肺功能、CT、高分辨CT、支气管肺泡灌洗、肺组织活检IPF病理学类型的认识是近年IPF诊断的重要进展HRCT的开展使IPF的影像学诊断水平有了长足的进步。组织病理学分型诊断IPF者病理学上不一定都发展到纤维化程度IPF是一个临床名称，病理学家更喜欢用特发性间质性肺炎（IIP）名称。1944年，Hamman和Rich报道了4例死于不明原因的弥漫性肺间质纤维化病人，病程为4~24周，病理学所见肺泡壁内显著的结缔组织增生。此后揌amman-Rich综合征或揌amman-Rich病常指对肺间质纤维化的最早描述组织病理学分型Hamman和Rich报道的病例相对应的是急性间质性肺炎（AIP）60年代以后，开胸肺活检的开展使人们对IPF的病理学改变有更深入的了解并发现临床上归于IPF名下的疾病，按照病理学表现可分为许多独立的类型组织病理学分型1975年，Liebow首次对IPF进行了组织形态学分类，共分为五个类型：寻常型（UIP）脱屑型（DIP）闭塞性细支气管炎伴间质性肺炎型（BIP）淋巴样型（LIP）巨细胞型（GIP）组织病理学分型此后发现LIP与免疫缺陷有关GIP是硬金属尘肺的表现BIP即现所称的闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（BOOP），也被称为隐原性机化性肺炎（COP）近十余年又提出了急性间质性肺炎（AIP）呼吸性细支气管炎伴间质性肺病（RBILD）非特异性间质性肺炎(NSIP)。组织病理学分型1998年Katzenstein和Myers提出了的新的IPF分类方法，包括4个病理学类型：UIP、DIP、AIP、NSIP由于BOOP以小气道内肉芽机化闭塞为突出表现，故被认为不再属于IPF的范畴BOOP在临床和影像学表现方面均不易与IPF相区别有些人仍把它归入IPF或与IPF一起研究组织病理学分型根据Bjoraker等对104例经开胸肺活检诊断的IPF病人的回顾性统计：UIP62%DIP/RBILD10%AIP2%NSIP14%BOOP4%其余部分为支气管炎、过敏性肺炎、慢性嗜酸性肺炎组织病理学分型UIP是最常见的一种类型开胸肺活检只占IPF总数的一小部分，不经肺活检诊断又往往以典型的依靠临床标准即可诊断的UIP为主，UIP实际所占比例远远超过前述的62%UIP病理学特点病变在空间分布和时间（新旧程度）上都存在明显异质性：正常与病变肺组织互相错杂，不同部位病变新旧参差。低倍镜下，不同视野病变可能截然不同：有些病灶处于活动性炎症期，有些处于明显纤维化期，一些则已呈蜂窝样改变，其间还夹杂着正常肺组织UIP病理学特点可见成纤维细胞灶散布于上述各种病变之间成纤维细胞灶是由活跃增殖的成纤维细胞和肌成纤维细胞聚集而成，多位于一层增生的Ⅱ型肺泡上皮之下UIP病理学特点梭形的细胞位于淡染的粘液样基质中，长轴通常与肺泡间隔走向平行由于淡染的基质与邻近染色较深的肺实质形成明显对比，这些病灶即使在低倍镜下也很容易被发现成纤维细胞灶和胶原沉积的瘢痕或蜂窝样变同时存在是判断时间异质性的必要条件，也是诊断UIP的关键UIP病理学特点成纤维细胞灶在整个疾病过程中持续存在，代表了该病活动性组织学呈UIP并不限于IPF，其他肺间质病如结缔组织病合并肺间质病、药物引起间质性肺病及石棉肺在病理学也可有上述改变UIP的临床表现UIP的临床表现符合人们对IPF的一般理解UIP多发生于中年人群，一般年龄在50~70岁，男女比接近2：1如将更多数未行肺活检的病例计算在内，则平均年龄接近70岁UIP多为隐袭性，就诊时通常已有1~3年病史临床表现上杵状指很常见发热等全身性症状较少见UIP的临床表现病程呈慢性进行性发展，仅10~15%病人对糖皮质激素治疗有反应，UIP常需用免疫抑制剂治疗，但效果不佳UIP是慢性间质性肺炎中预后最差的一种类型，死亡率达65~75%，平均存活时间3~6年。DIP病理学特点1965年由Liebow等提出病理学特点；肺泡腔内均匀散布大量的巨噬细胞，肺泡间隔的炎症或纤维化相对较轻肺泡结构通常无明显破坏，蜂窝样改变或成纤维细胞灶极少见肺泡腔内的巨噬细胞过去被误认为是从肺泡壁脱落的上皮细胞，故称之为脱屑性DIP病理学特点病变呈弥漫分布镜下各视野所见大致相同，但常以细支气管周围更显著若肺泡腔内巨噬细胞聚集现象仅限于细支气管旁区域，而较远的肺泡未被累及时，则称为呼吸性细支气管炎伴间质性肺病（RBILD）DIP与RBILD临床特点DIP与RBILD的病人基本上都是吸烟者从临床表现到病理学都很相似Katzenstein认为这两者实际上是同一疾病的不同表现而已，由于DIP是一个错误命名，改称RBILD更为合适DIP/RBILD病人多在30~50岁，男女比约2：1发病较隐袭，确诊时通常已有6~12个月的病史60%以上的病人对糖皮质激素治疗有反应，部分病人能自行缓解DIP的5年死亡率只有5%AIP的病理学特点AIP也称为加速性间质性肺炎或弥漫性肺泡损伤（DAD)机化期Hamman和Rich所描述病例实际上与AIP最相符AIP的病理学特点为严重的弥漫性急性肺损伤镜下可见弥漫性分布的活动性间质纤维化主要由增殖的成纤维细胞和肌成纤维细胞构成,胶原沉积程度很轻可见急性肺损伤的其他表现:透明膜、小动脉血栓形成和鳞状上皮化生AIP的临床特点AIP临床表现如同ARDS起病急骤，病程凶险，死亡率50~88%，多发生于1~2月内如病程能持续足够时间（一个月以上），则可演变成为蜂窝肺对AIP尚无有效的干预手段NSIP临床特点KatzensteinFiorelli于1994年提出的一个IPF的病理学类型,有一部分病人病理学上并不能按UIP、DIP或AIP这三种类型划分,将其另分为一组，称为非特异性间质性肺炎，含不能分类意思越来越多研究表明NSIP并非垃圾桶式的杂乱组合,这些病例许多临床共性足以与其他类型IPF相区别作为一个独立临床-病理学实体看待，病理学上最需要与UIP相鉴别，早期研究，NSIP就可能包括在UIP之内NSIP病理特点：在增厚的