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血液病患者真菌感染的经验治疗上海交通大学附属第一人民医院血液科王椿真菌感染逐渐增多•诊断技术提高•广谱抗生素的应用•患者年龄增高•更多、更复杂的医疗干预措施(如移植等)•高强度细胞毒性治疗的应用•免疫抑制治疗的应用•其他病因死亡率的下降系统性真菌感染的病原学主要致病菌为：念珠菌(内源性条件致病菌)曲霉菌(广泛存在于自然界和人体内)隐球菌(外源性致病菌)组织胞浆菌侵袭性真菌感染的死亡率：美国真菌的感染死亡率逐年上升，90年之后，感染死亡有下降的趋势，与诊断措施的改进，和早期预防使用抗真菌药物有关。真菌感染率念珠菌白色念珠菌念珠菌病内脏真菌病中发病率最高肺念珠菌病多继发其他呼吸道疾病，原发者少见。消化道念珠菌病主要见于食道念珠菌病及念珠菌性肠炎血性播散性念珠菌病念珠菌经皮肤、肺部及肠道感染病灶侵入血行引起全身性系统性念珠菌病。各种念珠菌感染所占的比例其他念珠菌1%热带念珠菌17%平滑念珠菌15%近平滑念珠菌9%克柔念珠菌4%白色念珠菌54%曲霉菌烟曲霉黄曲霉血液病患者真菌感染危险因素主要取决于三个因素的相互作用：功能/解剖异常的存在，削弱了皮肤黏膜对感染的屏障功能；过多地与潜在的真菌病原体接触；免疫抑制状态。功能/解剖异常的主要原因用于采血标本和输液的中心静脉插管的放置和化疗后黏膜炎，这两者都为念珠菌进入体内提供了入口。严重的皮肤损伤（如水的浸泡性损伤、血管插管不当引起有害化学物质外渗到软组织而导致皮肤或皮下组织的损伤）常有继发性念珠菌属、曲霉菌属甚至结合菌亚纲的感染。坏死组织的出现、不能引流液体的聚集，以及重要组织的损伤（尤其是肺）都可以增加继发性真菌侵袭的风险。医院里两种流行病学的接触模式居住区接触：指患者在医院居住的区域内接触真菌病原体。在时间上或空间上经常有病例的爆发。这种接触通常来自：通风系统的霉菌污染（其中主要是曲霉菌）；人和人之间（通常是通过医务人员的手）念珠菌的传播也经常发生，这些念珠菌常对吡咯类耐药。非居住区接触：可以发生在医院内的任何地方，当病人因常规检查或处理需要去其他区域时接触真菌病原体，如手术室，放射科或者内镜室，正在施工中的医院大楼。非居住区接触可能比居住区接触更加常见。免疫抑制状态的主要因素粒细胞缺乏GVHD及其治疗有免疫调节作用的病毒感染一些代谢因素如蛋白质营养不良、尿毒症和高血糖都可引起免疫抑制状态。异基因移植患者发生侵袭性真菌感染的机会比较高。血液病患者真菌感染死亡率高的原因诊断困难。常规的微生物学检查的敏感性低，往往是非特异性的，故需要经验性治疗。因为在粒细胞缺乏期间炎症反应性降低，侵袭性真菌感染的临床的症状和体征常常不明显，直到感染比较严重时才会表现出来。所以在确诊时，真菌的负荷常远远高于没有免疫抑制的患者，这也是决定治疗效果的一个十分重要的预后因素。疗效与早期治疗直接相关，但上述两点使得真菌感染的早期诊断十分困难。现有的抗真菌治疗都不是十分理想。治疗侵袭性真菌感染比治疗侵袭性细菌感染所需要的疗程更长。经验治疗的重要性！SFI诊断困难、需要时间长；治疗越及时，越能改善预后；经验治疗的指征无间歇的发热4天以上持续高水平或不断升高的C反应蛋白细菌培养阴性对广谱抗生素治疗无反应抗真菌治疗清除病灶增强免疫抗真菌药物治疗抗真菌药物选择的思考不同真菌感染发生率抗真菌药物的抗菌谱抗真菌药物的毒副作用药物经济学患者意见（是否属于医保范围）氟康唑抗真菌谱：白念珠菌、隐球菌药动学特点多：口服吸收快而完全、浓度与与剂量基本平行，进食影响小分布好、能入CSF蛋白结合率低经肾泄T1/220-30h血透可清除不良反应少伏立康唑化学结构的突破Dataonfile.PfizerInc.,NewYork,NY.伏立康唑说明书。氟康唑适应症侵袭性曲霉菌病对氟康唑耐药的严重侵袭性念珠菌感染(包括克柔念珠菌)由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染伏立康唑应主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性、可能威胁生命的感染伏立康唑说明书。病例1（肺部真菌感染）病例2（肝脾真菌感染）洗手