精细有机合成化学与工艺学课件第11章酰化

2020/7/51第11章酰化22020/7/511.1概述有机化合物分子中与碳原子、氮原子、氧原子或硫原子相连的氢被酰基取代的反应叫做酰化反应。酰基指的是从含氧的无机酸和有机酸的分子中除去一个或几个羟基后剩余的基团。一、定义XOCOROHOR’NHR’－NH2+－CORCO－NHRN－酰化CO－CR－COR+－C－C－酰化－COR+－OHCO－ORO－酰化（酯化）酰基酰化剂32020/7/5HO-S-OHHO-S--S-HO-C-OHHO-C--C-OOOOOOOOOH-C-OHH-C-CH3-C-OHCH3-C-COSOOOOO硫酸硫酰基砜基羰基碳酰基（羧基）碳酸甲酰基（醛基）甲酸乙酰基乙酸苯磺酰基苯甲酰基42020/7/5二、酰化试剂及反应的活泼性（1）羧酸RCOOH,HCOOH,CH3COOH,HOOCCOOH·2H2O（2）酸酐OCH3CCH3COOCCOOOCO2(碳酸酐)CO(甲酸酐)•常用酰化剂52020/7/5（3）酰氯CH3-C-ClC-ClH3CSO2ClCl-C-ClNNNClClClOOO,,,,,（4）羧酸酯ClCH2COOC2H5,CH3COCH2COOC2H5（5）酰胺（6）其他：如双乙烯酮、二硫化碳CNH2H2NOCNHOCH3CH3，CH2=CH-CH2OC=O，CS262020/7/5不同类型酰化试剂的活性R-COHR-CO-C-RR-CClOOOOδ1+δ2+δ3+∴活性：酰氯＞酸酐＞羧酸COClCH3δ1+COClδ2+δ1+δ2+＜＜72020/7/511.2N-酰化N-酰化反应是胺类化合物与酰化剂反应，在氨基的氮原子上引入酰基而成为酰胺衍生物，是有机合成中一种常用的方法。常用酰化剂：羧酸：甲酸、乙酸、2-羟基-3-萘甲酸(2,3-酸)羧酸酐：乙酐、邻苯二甲酸酐酰氯：乙酰氯、光气酯、烯酮类化合物胺类的酰化反应有两种目的：1、永久性酰化：即将酰基保留在最终产物中，如活性染料、冰染色酚等，以赋予染料或其他有机化合物某些新的性能。2、临时性酰化：即为了保护氨基，亦即在氨基上暂时引入一个酰基，然后再进行其他有机合成反应，最后再水解脱除原先引入的酰基。82020/7/5例1：由NH2合成NH2BrNH2NH2Br(CH3CO)2ONHCOCH3Br,△NHCOCH3BrH2O,OH-或H+92020/7/5例2：由NH2合成NH2NO2NH2NH2(CH3CO)2ONHCOCH3NHCOCH3SO3HH2O,H+H2SO4,△HNO3NHCOCH3SO3HNO2NO2102020/7/5——引入永久性酰基。是合成许多药物时常用的反应例3扑热息痛（对羟基乙酰苯胺）的合成（一种解热镇痛药），其制备经过乙酰基化反应ClNO21NaOH,H2O2H2O,H+OHNO2OHNH2OHNHCCH3H2,Ni(CH3CO)2OO112020/7/5OCH2CH3HNCCH3O苯非那西丁思考题：122020/7/5•N-酰化反应的反应历程CZRO+NHHR'CZRONHHR'CRONHR'过渡配合物132020/7/5一、N-酰化反应历程NHC+C-HZOHRROArNHZδδ+-CHROArNHZAr胺类酰化反应的一般规律：1、伯胺＞仲胺；脂肪胺＞芳香胺；无空间阻碍胺＞有中间阻碍胺。2、在芳香族胺类化合物中，芳环上有给电基时，反应活性增加；反之，有吸电子基时，则反应活性下降；3、羧酸、酸酐和酰氯等都是常用的酰化剂，当它们具有相同的烷是R时，酰化反应活性的大小次序为：酰氯＞酸酐＞酯＞酰胺4、脂肪族酰化剂的反应活性随着烷基碳链的增长而减弱。5、芳香族酰氯的反应活性较脂肪族酰氯为低。6、对于酯类，凡由强酸形成的酯，常用作烷化剂；凡由弱酸形成的酯，才可作酰化剂；142020/7/5二、N-酰化反应工艺1、用羧酸的N-酰化R'NH2+RCOOHR'NHCOR+H2OⅠ特点（1）最常用、最便宜的酰化剂。较多用于保护性酰化（2）反应活性弱，一般只有引入较简单的酰基时才使用如：甲酰基、乙酰基适用于碱性较强的胺类的酰化（3）反应可逆A：RCOOH过量B：脱水（4）为加速反应，可加入少量的强酸催化注意移去反应生成水的方法：1、反应精馏脱水酰化法；举例2、溶剂共沸蒸馏脱水酰化法；溶剂（甲苯、二甲苯）共沸蒸馏脱水法；3、高温熔融脱水酰化法。将胺及羧酸的蒸汽通入热至280℃的硅胶或200℃的三氧化二铝上进行气固相酰化反应。如：乙酰胺、丙酰胺等的制备。4、如果反应物羧酸和胺类均不挥发，则可直接加热反应物料蒸出水分；5、采用化学脱水剂（如：五氧化二磷、三氯氧磷、三氯化磷等；）用酸酐的N酰化NHCHO152020/7/5注意事项：（1）质子可与－NH2结合成铵盐，从而阻碍－NH2与酰化试剂的反应，因此必须适当控制反应介质的酸碱度。（2）为防止羧酸的腐蚀，应选用铅质或搪瓷反应釜11.2N-酰化162020/7/5Ⅱ常用工艺1:1.3-1.5N－乙酰苯胺反应结束后蒸出多余的乙酸苯胺与冰乙酸以1:1.3～1.5T=118℃蒸出乙酸N-乙酰苯胺NH2+118℃NHCH3COCH3COOH回流（1）172020/7/5NHCOCH3CH3NHCOCH3OC2H5用途：解热镇痛药NHCOCH3NHCOCH3OCH3OCH3用途：染料、医药中间体移除反应生成水182020/7/52、用羧酸酐的N-酰化Ⅰ特点（1）活性高于－COOH，但价格比－COOH贵，多用于活性较低的氨基或－OH的酰化。（2）常用的酸酐：乙酐、邻苯二甲酸酐（3）无水生成，反应不可逆；（4）在低温条件下，酐的水解较慢，故用乙酐酰化时可以在水介质中进行，反应温度20-90℃，不需要催化剂；（3）但对于有较多吸电子基团的芳胺或空间位阻大的芳胺，需要少量的强酸作催化剂。R'NH2+(RCO)2OR'NHCOR+RCOOH192020/7/5CH3NHCOCH3NH2(CH3CO)2CH3（1）60～65℃，保温2hNHCOCH3(CH3CO)2NH2ClCl（2）石脑油80～85℃，保温2hCH3NHCH3+(CH3CO)2OCOCH3COOH+CH3COOHNO2H2SO4加热N（3）NO2石脑油又称（petroleumnaphthaligroin）粗汽油：一般含烷烃55.4%、单环烷烃30.3%、双环烷烃2.4%、烷基苯11.7%、苯0.1%、茚满和萘满0.1%。平均分子量为114，密度为0.76g/cm3，爆炸极限1.2%~6.0%。202020/7/5（4）二元胺的N-酰化对于二元胺，如果仅需要酰化其中的一个氨基时，可以先用等摩尔比的盐酸，使二元胺中的一个氨基成为盐酸盐，加以保护，然后再酰化。NHCOCH3NH2NH2HCl+(CH3CO)2ONH2HCl+CH3COOH·212020/7/5（5）氨基酚类的N-酰化H酸乙酰化H酸HONH2HO3SNHCOCH3+(CH3CO)2O-C3COOHHOHO3SHONH2NaO3SNHCOCH3+(CH3CO)2O-C3COOHCH3COOSO3NaHONaO3SSO3NaNHCOCH3Na2CO3,pH7-1.5NaO3SSO3Nar酸N-乙酰基r酸222020/7/53、用酰氯的N-酰化RCOCl+R'NH2R'NHCOR+HCl反应特点：（1）最强的酰化剂，反应不可逆；（2）反应放热，常在冰冻条件下反应或使用溶剂稀释以减缓反应速度；常用溶剂：水、氯仿、乙酸、二氯乙烷、苯、甲苯等（3）采用缚酸剂－碱：NaOH、Na2CO3、NaHCO3、三甲胺、三乙胺、吡啶等232020/7/5Ⅰ用羧酸酰氯酰化酰氯作酰化剂适宜向－NH2上引入长链酰基：+吡啶ClNHCOC8H17ClCClOH17C8+HClClNH2Cl操作：将3，4-二氯苯胺溶于含吡啶的二氯乙烷溶剂中，加入壬基酰氯，在室温即能完成反应。242020/7/5CClOClH2C一种非常活泼的酰化剂，反应在低稳下即可完成；特别适用于空间位阻较大的胺类。HO3SOHNH2ClCH2COCl+水,NaOH0-5℃HO3SOHNHCOCH2Cl+HClJ酸（6-氨基-1-萘酚-3-磺酸）252020/7/5COClOC2H5OC2H5NH2+水,Na2CO385-90℃OC2H5OC2H5NHCO+HCl(1)262020/7/5Ⅱ用芳羧酸加三氯化磷的N-酰化目的：避免将芳羧酸制成工业品的芳羧酸，直接在酰化反应物中加入三氯化磷的方法。应用：OHCOOH3+PCl3H2NOHCONH2-羟基萘-3-甲酸（简称2,3-酸）272020/7/5芳胺酰化产物名称色酚AS色酚AS-D色酚AS-RL色酚AS-BONH2NH2CH3NH2CH3ONH2OHCONHOHCONHH3COCH3OHCONHOHCONH282020/7/5酸式法：①反应体系中加入PCl3，2,3-酸：PCl3＝1:0.4②-OH供电基团使邻位羧基活性下降，加入PCl3，2,3-酸和PCl3生成。OHCOCl工艺流程292020/7/51-酸悬浮液槽；2-无水苯胺槽3-酰化槽；4-回流冷凝器5-氯苯及三氯化磷混合物计量槽冰染色酚AS生产工艺简介:主要生产过程：原料的干燥→PCl3与氯苯的混合→配制2,3-酸在氯苯中的悬浮液→在PCl3存在下2,3-酸与苯胺的酰化。外观为米黄色或微红色粉末，熔点243~244℃，在氢氧化钠溶液中呈黄色液体，不溶于水和碳酸钠溶液，微溶于乙醇，可溶于热硝基苯中，对空气较敏感。302020/7/5注意事项：①物料应该干燥；②氯苯共沸去水；③芳胺过量5-10％；④HCl去吸收，搪瓷设备；⑤反应终点：130℃无HCl放出。OHCOOH+H3PO4+HCl+3ArNH2+PCl33OHCONHAr3312020/7/5钠盐酰化法：OHCOOHONaCOONa+Na2CO32OHCOONa++H2O+CO2氯苯35～40℃ONaCOONaOHCOONa+H2NCH3++PCl3OHCONHCH3+NaCl+Na2HPO3+NaH2PO3氯苯118～120℃322020/7/5Ⅲ用芳磺酰氯的N-酰化常用的这类酰氯有：COClNO2SO2ClCH3COClSO2ClSO2ClNO2COClNO2SO2ClCH3COClSO2ClSO2ClNO2芳香族酰化剂的活性低于脂肪族酰氯，一般不易水解，因而可以在弱碱性介质（用碳酸钠或氢氧化钠）中直接滴加酰化剂进行反应。332020/7/5SO2ClCH3NH2+水,Na2CO397℃NHSO2+HCl(3)CH3幻灯片39342020/7/5Ⅳ用三聚氰酰氯的N-酰化NNNClClNHN=NH3CSO3HSO3Na别名：2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪;三聚氰酰氯;氰脲酰氯应用一：荧光增白剂VBL的制备。P280352020/7/5H2NClNCCH=CHSO3NaNH2CNNCClClSO3NaClNCCNNCClHNCH=CHSO3NaNHSO3NaNCCNNCClClH2NNCCNNCClHNCH=CHSO3NaNHSO3NaNCCNNCClHNNHNH2C2H4OHNCCNNCHNCH=CHSO3NaNHSO3NaNCCNNCHNNHNHC2H4OHNHC2H4OH0～5℃,PH5～7,Na2CO312～30℃,PH6～7.5,Na2CO380℃,8～9,Na2CO3362020/7/5碳酰氯（光气）Cl-C-ClO剧毒，有酰氯性质！Ⅴ用光气（COCl2）酰化(1)在水介质中的酰化(2)在有机溶剂中的酰化（甲苯、氯苯、邻二氯苯等）产品：（1）氨基甲酰氯衍生物的制备（2）异氰酸酯的制备（3）脲类衍生物的制备RNH2+Cl-C-ClR-NH-C-ClR'OHR-NH-C-OR'OOO氨基甲酰氯氨基甲酸酯372020/7/5（1）在水介质中酰化（脲类衍生物的制备）（J酸）（猩红酸）NH2Na2CO3,40℃+2HClHO3SOH+COCl2水,NaOHNHCONHHO3SOHOHSO3H26,6'-(1,3-亚脲基)双(1,1'-萘酚)-3,3'-