替加环素

First-in-class泰阁®(替加环素)Tygacil(Tigecycline)泰阁®(替加环素):第一个甘氨酰环素类抗生素1.泰阁®(注射用替加环素)产品说明书甘氨酰环素是四环素类抗生素的半合成衍生物，该类药物在D环的第9位置上连接了一个甘氨酰氨基此种修饰既可维持四环素类的抗菌作用，又能对抗四环素类药物的耐药性机制泰阁®(替加环素)：第一个甘氨酰环素类抗生素本幻灯片仅供内部培训使用，严禁外传或作为产品推广资料成份及性状•成份：•化学名：(4S,4aS,5aR,12aS)-9-(2-叔丁基氨基乙酰氨基)-4,7-双二甲氨基-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-2-并四苯甲酰胺•分子量：585.65•分子式：C29H39N5O8•性状：本品为橙色冻干块状物或粉末1、产品说明书。本幻灯片仅供内部培训使用，严禁外传或作为产品推广资料化学结构式•泰阁(替加环素)独特的结构：•增强了体外抗菌活性和抗菌谱(G+/G-/非典型病原体/厌氧菌)•避免了四环素类的耐药机制在9位上增加甘氨酰氨基1、产品说明书。2、ZhanelGGetal.ExpertRev.AntiInfect.Ther.2006;4(1):9-25.细菌对不同抗菌药物的耐药机制抗生素耐药机制β-内酰胺类•产生β内酰胺酶•通透性改变•作用靶位改变氨基糖苷类•药物渗透减少•药物外排增多•酶的修饰钝化作用•核糖体结合位点的改变大环内酯类•靶位改变•灭活酶的产生•主动外排系统喹诺酮类•靶位改变•细胞膜渗透性改变•药物主动外排系统四环素类•细胞膜外排系统•破坏或合成新的蛋白(核糖体蛋白改变)碳青霉烯类•外排泵蛋白•核糖体保护蛋白汪复等。实用抗感染治疗学。2004。泰阁®不受常见耐药机制的影响抗生素作用靶位改变•如青霉素结合蛋白的修饰与β-内酰胺类抗生素耐药相关(包括碳青霉烯类等)抗生素酶的降解•与β-内酰胺类抗生素耐药相关DNA解旋酶突变•与喹诺酮类的耐药相关3.PetersonLRetal.IntJAntimicrobAgents.2008;32Suppl4:S215-222.泰阁®有效对抗多种耐药机制泰阁®对常见致病菌(包括耐药菌)抗菌活性强泰阁®独特作用机制，有效抑制细菌蛋白质的合成•替加环素通过与核糖体30S亚单位结合、阻止氨酰化tRNA分子进入核糖体A位而抑制细菌蛋白质合成1.泰阁®(注射用替加环素)产品说明书泰阁®有效对抗四环素类两大耐药机制•替加环素有效对抗四环素类两大耐药机制-核糖体保护和外排泵机制核糖体保护机制外排泵机制•外排泵无法识别替加环素，不会将其泵出•排出蛋白无法识别或是排出蛋白诱导不足•结合位点不同，结合方式独特•具有很高的结合力1.泰阁®(注射用替加环素)产品说明书2.ChopraIetal.MicrobiolMolBiolRev.2001;65:232-260.泰阁®药代动力学特性1.泰阁®(注射用替加环素)产品说明书4.MeagherAKetal.DiagnMicrobiolInfectDis.2005;52(3):165-171.•替加环素的药代动力学特点a•Cmax=0.87μg/mL•Cmin=0.13μg/mL•AUC0-24h=4.7μg•h/mL•t½=42.4h•目前仅有静脉剂型时间(h)替加环素预测血清浓度(μg/ml)a:首剂给予替加环素100mg，随后每12h给予50mg，输注30分钟。Cmax：血药峰浓度；Cmin：血药谷浓度；AUC：药物浓度-时间曲线下面积；t½：药物半衰期泰阁®药代动力学特性—分布替加环素广泛分布于身体各组织•替加环素的稳定状态分布容积约为500-700升(7至9L/kg)，且其分布范围要超过血浆的分布容积，可广泛分布到全身各个组织•根据临床研究观察(0.1至1.0μg/mL)，替加环素的体外血浆蛋白结合率约为71%至89%1.泰阁®(注射用替加环素)产品说明书3.PetersonLRetal.IntJAntimicrobAgents.2008;32Suppl4:S215-222.组织/组织液穿透率组织vs.血清AUC24比值部位/组织AUC0-12比值组织/血清胆囊a38倍23/14—结肠a2.3倍2.6/1.8—皮肤水疱液b比血浆低26%—1.6/2.18肺泡细胞b78倍—134/1.73上皮细胞衬液b比血浆高32%—2.28/1.73肺组织a8.6倍2.0/2.0—滑液b0.58倍0.3/0.3—骨a0.35倍0.4/0.3—a.患者手术前接受单剂100mg静脉滴注；多剂替加环素用药数据并未评估b.健康人体接受首剂100mg静脉滴注，随后每12小时接受50mg替加环素静脉滴注泰阁®药代动力学特性—代谢和排泄•代谢•替加环素在体内并不经过广泛的代谢•在接受14C-替加环素的男性健康志愿者中，替加环素是尿液和粪便中发现的主要14C标记物质，但也可见葡萄糖醛酸苷、N-乙酰代谢产物和替加环素异构体，每种成分不超过给药剂量的10%•排泄•双通道排泄途径，约有59%通过胆汁/粪便排泄消除，33%经尿液排泄•总剂量的22%以替加环素原型经尿液排泄•代谢产物没有任何活性1.泰阁®(注射用替加环素)产品说明书3.PetersonLRetal.IntJAntimicrobAgents.2008;32Suppl4:S215-222.胆汁/粪便尿其他泰阁®药代动力学特性—抗生素后效应(PAE)•替加环素为时间依赖性抗菌药物，并具有中至长时间的PAE，因此，其PK/PD的评价参数为AUC/MIC4.DilipNathwanietal.IntJofAntimicrobialAgents25(2005)185–192对肺炎链球菌PAE为8.9h1、体外试验显示，替加环素对各种金葡菌的PAE可持续3.4-4h，对大肠埃希菌(包括带有特定抗药性决定因子的菌株)可持续1.8-2.9h2、一项嗜中性白血球缺乏症小鼠大腿局部感染模型研究显示，替加环素体内的PAE持续时间极长，对肺炎链球菌为8.9h112泰阁®已被批准用于复杂性腹腔内感染(cIAI)的治疗已获FDA批准的适应症：•治疗18岁(含)以上由敏感菌株引起的成人复杂性皮肤和皮肤软组织感染(cSSSI)•社区获得性细菌性肺炎•治疗18岁(含)以上由敏感菌株引起的成人复杂性腹腔内感染(cIAI)国内批准的适应症•成人复杂性腹腔内感染(cIAI)–本品适用于18岁以上患者在下列情况下由特定细菌的敏感菌株所致感染的治疗:弗劳地枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、产酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、粪肠球菌(仅限于万古霉素敏感菌株)、金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感菌株和甲氧西林耐药菌株)、咽颊炎链球菌族(包括咽颊炎链球菌、中间链球菌和星座链球菌)、脆弱拟杆菌、多形拟杆菌、单形拟杆菌、普通拟杆菌、产气荚膜梭菌和微小消化链球菌等所致者1.泰阁®(注射用替加环素)产品说明书泰阁®治疗cIAI的三大优势泰阁®是治疗cIAI的理想选择强效广谱安全性良好多重耐药致病菌多重耐药菌(Multidrug-ResistantOrganism)指对临床上使用的三类或三类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌卫生部卫生部办公厅关于印发《多重耐药菌医院感染预防与控制技术指南（试行）》的通知常见MDR菌名称MRSA耐甲氧西林金黄色葡萄球菌VRE耐万古霉素肠球菌ESBLs产超广谱β-内酰胺酶细菌CRE耐碳青霉烯类抗菌药物肠杆菌科细菌(如产Ⅰ型新德里金属β-内酰胺酶[NDM-1]或产碳青霉烯酶[KPC]的肠杆菌科细菌)CR-AB耐碳青霉烯类抗菌药物鲍曼不动杆菌MDR/PDR-PA多重耐药/泛耐药铜绿假单胞菌CHINET细菌耐药性监测显示MDR检出率高汪复等。2005年中国CHINET铜绿假单胞菌耐药性分析。中国感染与化疗杂志。2006;6(5):289-295.汪复等。2006年中国CHINET细菌耐药性监测。中国感染与化疗杂志。2008;8(1):1-9.汪复等。2007年中国CHINET细菌耐药性监测。中国感染与化疗杂志。2008;8(5):325-334.汪复等。2008年中国CHINET细菌耐药性监测。中国感染与化疗杂志。2009;9(5):321-330汪复等。2009年中国CHINET细菌耐药性监测。中国感染与化疗杂志。2010(5)：325-334检出率%鲍曼不动杆菌概述1张卓然等。微生物耐药的基础与临床。2007版。2汪复等。中国感染与化疗杂志。2010;10(5):325-334鲍曼不动杆菌概述及流行病学•2009年CHINET耐药监测网检出非发酵菌的比例，其中不动杆菌比例较高约为37.4%汪复等。中国感染与化疗杂志。2010;10(5):325-334检出率(%)鲍曼不动杆菌耐药机制鲍曼不动杆菌三大耐药机制减少药物进入靶位(如膜孔蛋白丢失及外排泵的高表达)改变药物作用靶点(如拓扑异构酶基因突变导致的喹诺酮耐药)产生抗菌药物灭活酶(如β内酰胺酶、氨基糖苷类修饰酶)1996年1月-2002年9月美国TSN监测网对250多家医院鲍曼不动杆菌对亚胺培南的耐药性数据鲍曼不动杆菌耐药严重K.J.Towner.。ClinicalInfectiousDiseases.2009;73：355-63•根据美罗培南年度监测项目（MYSTIC）来自世界各地共100多家医学中心检测数据，鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类抗生素耐药率显著升高鲍曼不动杆菌耐药严重•根据2009年中国CHINET细菌耐药性监测结果，鲍曼不动杆菌对包括亚胺培南、美罗培南在内的测试药物的耐药率均在50%以上，且对于所有抗生素耐药的泛耐药株数量较往年明显增多汪复等。中国感染与化疗杂志。2010;10(5):325-334泰阁®广谱覆盖G+菌、G-菌、厌氧菌和非典型病原体泰阁®广谱覆盖G+菌、G-菌、厌氧菌和非典型病原体#，涵盖碳青霉烯和糖肽类不能覆盖的致病菌6.GilbertDN,etal.热病.40版,2011.9.杨青等.中华检验医学杂志.2003;26(6):342-345.10.HuF.etal.JMedMicrobiol.2011.G+菌G-菌非典型病原体厌氧菌MRSAVRE†其他G+菌产ESBL细菌CR-ABCRE铜绿假单胞菌*其他G-菌泰阁®糖肽类碳青霉烯类MRSA:耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；VRE:耐万古霉素肠球菌；ESBL:超广谱β内酰胺酶；CR-AB:耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌；CRE:耐碳青霉烯肠杆菌#：不包含真菌；√：具有抗菌活性，临床敏感率＞60%；X：代表临床无效、无数据或敏感率＜30%；*：替加环素对G-菌中铜绿假单胞菌天然耐药；†：部分基因型的VRE对替考拉宁敏感11.StephenP.Hawser,etal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:288–294.12.MichaelJ.Dowzickya,etal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2011;37:562-566.13.Ting-tingQuetal.JournalofClinicalMicrobiology.2009;47(12):4194-4196.广谱泰阁®对G-菌的抗菌活性强常见G-菌对泰阁®的敏感率均90%抗菌药物大肠埃希菌(n=548)克雷伯菌(n=317)肠杆菌属(n=108)柠檬酸杆菌属(n=30)MIC90%SMIC90%SMIC90%SMIC90%S泰阁®0.5100295.3293.50.5100亚胺培南0.251000.598.1194.41100美罗培南0.0321000.06499.10.12598.10.064100抗菌药物沙雷菌属(n=28)鲍曼不动杆菌(n=343)嗜麦芽窄食单胞菌(n=51)MIC90%SMIC90%SMIC90%S泰阁®2100290.12－亚胺培南192.96436.4256－美罗培南0.1251006436.7256－14.杨启