替考拉宁-他格适

甲氧西林耐药的含义•指对所有b内酰胺类抗生素耐药•对多数氨基糖苷类、大环内酯类、氟喹诺酮类及其它抗生素耐药•有效治疗药物是糖肽类抗生素–万古霉素和替考拉宁（他格适®）国内院内革兰阳性菌感染发生率和MRSA的分离率90%80%70%60%50%40%30%20%10%0%60%72%70.7%26.3%26.5%37.7%34.5%64%1992199419982000革兰阳性MRSA朱德妹、郭蓓宁等。中国抗生素杂志1994；19(2)：142-146汪复、朱德妹等。中华传染病杂志1996：14(3)：148-151汪复、朱德妹等。中华内科杂志1999；38(11)：729-732汪复、朱德妹等。中华医学杂志2001；81(1)：17-19院内MRSA感染已成为严重的问题上海瑞金医院1992年北京协和医院1989-1994年北京积水潭医院1994-1995年上海华山医院1995年西安西京医院1994-1996年华西医科大学附属第一医院1995-1997年武汉同济医院1996-1998年0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%72.65%76%81%65.9%60%66%67%MRSA的分离率高健、林之莓等人。上海医学1994；17(8)：472-473乔庆大、彭道荣等人。中国抗生素杂志1999；24(3)：227-228杜斌、陈德昌等人。中华医学杂志1996；76(4)：262-266俞汝佳、吕晓菊等人。中国抗生素杂志1998；23(5)：351-353陈欣、张雅莲等人。中华整形烧伤外科杂志1997；13(5)：377-379黄加权、李小丹等人。同济医科大学学报2000；29(3)：264李胜利、张婴元等人。中国抗生素杂志1997；22(6)：447-450MRSA感染是对生命的重大威胁•由于MRSA对临床上广泛应用的多种抗生素耐药，所致感染呈散发或暴发流行，治疗困难，病死率较高。•凡能确诊为MRSA感染的患者应及时使用糖肽类抗生素。•MRSA医院感染严重程度与宿主机能状态有很大关系，急慢性肾衰和重症肝病病死率分别高达75%和63.6%。肾功能障碍限制了有效抗生素的使用，不能满足MRSA感染患者的疗程和剂量史伟峰、陈菊茂、等人。中华传染病杂志2000；18(2)：126-127吴本权、唐英春、等人。中华医院感染学杂志2000；10(5)：341-343李家泰；耐药球菌感染现状和合理治疗重要性独特的分子结构•高亲脂性极佳的组织和细胞穿透性•生理pH条件下溶解局部耐受性好,可以静脉或肌肉途径给药脂肪酸侧链CO-(TA2-1)CO-(TA2-2)CO-(TA2-3)CO-(TA2-4)CO-(TA2-5)ClNHRHOHOOOO2ONH(+)NH31OHOO3HOHNONHOHN5OHOCH2OHOHOHHOHO7(-)OCH2OHCI64ONHOOOCH2OHHOHONHCOOCH3NHCOO作用机制•抑制组成细胞壁的新链亚单位延长•阻碍新生链的最后交联过程对葡萄球菌的体外活性比较SpencerRC,GoeringR.IntJAntimicrobAgents1995;5:169-177.MIC(mg/L)替考拉宁万古霉素90%90%12500.5210830.528852.044284.0427916.04菌种菌株数金葡菌(甲氧西林敏感)金葡菌(甲氧西林耐药)凝固酶阴性葡萄球菌(甲氧西林敏感)凝固酶阴性葡萄球菌(甲氧西林耐药)溶血葡萄球菌对链球菌的体外活性比较替考拉宁万古霉素90%90%1270.1250.52560.1250.51100.1250.51960.121860.251菌种菌株数无乳链球菌肺炎链球菌(青霉素敏感)肺炎链球菌(青霉素耐药)化脓性链球菌草绿色链球菌MIC(mg/L)SpencerRC,GoeringR.IntJAntimicrobAgents1995;5:169-177.对其他革兰阳性菌的体外活性比较替考拉宁万古霉素90%90%20000.542241.041961.01760.250.5菌种菌株数粪肠球菌屎肠球菌JK棒状杆菌产单核细胞李斯特菌MIC(mg/L)SpencerRC,GoeringR.IntJAntimicrobAgents1995;5:169-177.4mg/L浓度对MRSA的杀菌活性32062224264043527896Log10Cfu/ml时间(h)对照替考拉宁万古霉素Mapleetal,1989,JAC;23,517-525药代运动学的特点保证其每天用药一次168替考拉宁血清浓度(mg/ml)351224487296120144302520151050时间(小时)n=102×6mg/kg6mg/kg100906040201086421.610.80.60.40.200481224时间(小时)MIC90金黄色葡萄球菌MIC90表皮葡萄球菌粪肠球菌替考拉宁血清浓度(mg/ml)3mg/kgIV6mg/kgIV3mg/kgIMN=6健康者VerbistL,TjandramagaB,etal.AntimicrobAgentsChemother1984;26(6):881-886.TjandramagaBetal.Dataonfile,HoechstMarionRoussel.组织和体液浓度高(5.0)2.8(2.0)1.1(6.0)4.0(1.0)27.9(2.7)14.8金黄色葡萄球菌MIC=0.8mg/ml体液浓度mg/ml胸腔23支气管分泌物23滑液24腹膜液25水泡液25软骨22(0.5)7.9(3.0)4.8(3.0)6.7(3.0)4.8(3.0)5.6(3.0)6.4(3.0)4.1金黄色葡萄球菌MIC=0.8mg/ml组织浓度mg/g肺20松质骨21密质骨21髋关节囊21肌肉21骨髓22静脉给予替考拉宁400mg后的组织和体液浓度(取样距用药时间：小时)HardingI.Dataonfile,HoechstMarionRousselRosinaRetal.In:Prog&Abst,16thIntCongChemother,Jerusalem,1989;Abstno.185LendersHE,WalliserDetal.Munich,26-291987.AbstractNo.124JacobsF,RocmansP,NewOrleans,1986;p232MorganJretal.Dataonfile,HoecstMarionRousselWiseR,DonovanIAetal.JHospInfect1986;7(Suppl.A):47-55替考拉宁(他格适)的消除替考拉宁(他格适)主要经肾脏以原形排出放射学研究，超过80%所给予的量在16天内以原型从尿液中排出替考拉宁的欧洲多中心试验•开放、非对照研究，入选病人1431例•治疗的适应证包括：•皮肤软组织感染•败血症（n=263）•骨关节感染•下呼吸道感染•尿路感染•心内膜炎（n=83）•有细菌培养结果的感染：•金葡菌（n=816）•凝固酶阴性葡萄球菌（n=220）•肺炎链球菌（n=362）•给药方案•替考拉宁400mg或200mg，每日1次，28%的病人联合用药•总体结果•有效率86%•败血症•有效率81%•除心内膜炎外，疗效与用药剂量无明显关系JAntimicrobChemother1988Jan;21SupplA:61-7他格适可靠的临床成功率欧洲治疗革兰阳性菌感染多中心试验(14%)206(1%)21(6%)89(7%)98治愈进步复发失败不能评价1017(72%)不良反应轻微且短暂，很少需要停止治疗2.61.70.81.70.6(n=3377)发生率%过敏反应注射部位不能耐受发热肝功能改变肾功能改变DaveyPG,WilliamsAH.JournalofAntimicrobialChemotherapy1991;27(Suppl.B):69-73对肾功能影响的比较：替考拉宁VS万古霉素KureishiA,JewessonPJ,RubingerM.Etal.AntimicrobAgentsChemother1991;35(11):2246-2252.************16014012010080604000246810121416时间(天)***P0001**P0.01*P0.05替考拉宁万古霉素肌肝清除率(ml/min/70kg)治疗天数替考拉宁与万古霉素的对照试验•大多数对比试验只有为数甚少的病人参与，因而不能得出统计学上有价值的结果•共11项独立的临床试验，总病例数为1276，Wood对这些研究进行了荟萃分析•对这些结果的汇总分析更能得出有意义的结论•治疗的适应证包括：•中性粒细胞减少发热/免疫缺陷/血液肿瘤科病人感染•ICU的严重革兰阳性菌感染•导管相关性菌血症•观察指标为临床疗效和细菌学疗效•安全性比较包括对血清肌酐的测定替考拉宁和万古霉素的临床有效率比较0研究者Smith,1989Kureishi,1991Neville,1995Charbonneau,1994VanderAuwera,1991VanLaethem,1998Gerard,1987Cony-Makhoul,1990Hedstrom,1994Kulmala,1990OverallMenichetti,1994100908070605040302010替考拉宁万古霉素Ref:WoodMJ.JAntimicrobChemother1996;37:209-222.(651)(625)n=1276替考拉宁和万古霉素的不良事件发生率比较WoodMJ.ThecomparativeefficacyandsafetyofteicoplaninandvancomycinJAntimicrobChemother1996;37:209-222.P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05000102030405060Smith,1989Kureishi,1991Charbonneau,1994Neville,1995vanderAuwera,1991VanLaethem,1988Gerard,1987Cony-Markhoul,1990Hedstrom,1994Kulmala,1990Menichetti,1994总体评价该研究中没有报道发生不良事件的病例人比例替考拉宁万古霉素13.9%21.9%更低的不良事件发生率90%80%70%60%50%40%30%20%10%0%NSNS21.9%13.9%4.8%10.7%临床有效率细菌学清除率不良事件肾毒性替考拉宁万古霉素WoodMj.AntimicrobialChemotherapy1996;37:209-222P=0.0003P=0.0005发生率•多数临床对照试验中万古霉素组的总体不良反应发生率高于替考拉宁组，差别有显著意义•Wilson2综述16项对照试验的不良反应情况–5项研究的结果是万古霉素不良反应发生率明显高于替考拉宁–万古霉素组的皮疹和肾功能障碍明显高于替考拉宁组–其他试验报告两者无明显差别–但没有1项研究认为万古霉素的耐受性优于替考拉宁替考拉宁和万古霉素的安全性比较•包括上半身的红斑、瘙痒和潮红；可发生低血压和血管水肿•与万古霉素滴注过快(1h)有关•高纯度和口服万古霉素也会发生，说明红人综合征与万古霉素分子本身有关，而不是纯度的关系•腹腔内用药也会发生红人综合征•与组胺释放有关的事件红人综合征开始注射后的时间(h)Sahaletal,1990,AAC,34,765-769静脉滴注万古霉素或替考拉宁后病人血清组织胺水平的变化1.210.80.60.40.20组织胺(ng/ml)用药万古霉素替考拉宁万古霉素安慰剂替考拉宁替考拉宁的红人综合征替考拉宁治疗的6696例中仅发生3例(0.04%)Dataonfile,HMR肾毒性比较的结论临床研究表明万古霉素的肾毒性发生率比替考拉宁常见，虽然在发生的比率上存在一些争议•9项