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注射用埃索美拉唑钠CTD药学主要研究信息汇总表1注射用埃索美拉唑钠CTD药学主要研究信息汇总表2.3.P.1剂型及产品组成（1）本品为注射用无菌粉末。单位剂量产品的处方组成如下表：20mg规格单位剂量的处方组成：【注1】注射用水在冻干工艺过程中几乎全部去除；【注2】主药用量根据埃索美拉唑钠与埃索美拉唑的分子量折算，灌装时增加4%装量以抵消复溶时的损失，即每瓶20.8mg（以埃索美拉唑计）；【注3】原料药同期申报，为申报生产企业标准。40mg规格单位剂量的处方组成：【注1】注射用水在冻干工艺过程中几乎全部去除；【注2】主药用量根据埃索美拉唑钠与埃索美拉唑的分子量折算，灌装时增加4%装量以抵消复溶时的损失，即每瓶41.6mg（以埃索美拉唑计）；【注3】原料药同期申报，为申报生产企业标准。（2）本品无专用溶剂。（3）本品使用到的包装材料包括中性硼硅玻璃管制注射剂瓶、注射用冷冻干燥用溴化丁基橡胶塞、抗生素瓶用铝塑组合盖。成分理论用量实际用量【注2】作用执行标准埃索美拉唑钠21.30mg22.15mg有效成分企业标准【注3】依地酸二钠1.50mg1.56mg稳定剂中国药典2010版二部1mol/L氢氧化钠溶液适量适量pH值调节剂中国药典2010版二部注射用水【注1】1.97g2.05g溶剂中国药典2010版二部成分理论用量实际用量【注2】作用执行标准埃索美拉唑钠42.50mg44.20mg有效成分企业标准【注3】依地酸二钠1.50mg1.56mg稳定剂中国药典2010版二部1mol/L氢氧化钠溶液适量适量pH值调节剂中国药典2010版二部注射用水【注1】1.95g2.03g溶剂中国药典2010版二部注射用埃索美拉唑钠CTD药学主要研究信息汇总表22.3.P.2产品开发2000年，阿斯利康公司的埃索美拉唑【商品名:Nexium,耐信】（口服制剂）率先在瑞典上市，埃索美拉唑是奥美拉唑的S-型异构体，是第一个开发为异构体的质子泵抑制剂（PPI）。2005年3月31日，美国FDA批准了阿斯利康公司的注射用埃索美拉唑钠用于治疗短期胃食管反流疾病。2007年，阿斯利康公司的注射用埃索美拉唑钠在中国获得批准上市，作为当口服疗法不适用时，胃食管反流病的替代疗法。参考耐信粉针（NEXIUM.I.V®）说明书[1]，“每瓶含埃索美拉唑钠21.3mg或42.5mg，相当于埃索美拉唑20mg或40mg，依地酸二钠1.5mg和适量氢氧化钠调节pH值”。我们研制的注射用埃索美拉唑钠为仿制药，剂型、规格、处方组成同原研制剂耐信粉针一致。2.3.P.2.1处方组成2.3.P.2.1.1原料药埃索美拉唑钠为白色或类白色粉末；无臭；有引湿性。在水中极易溶解，在甲醇中易溶解，在乙醇中溶解。埃索美拉唑钠遇光易变色，在高湿、光照、氧化等条件下均不稳定。埃索美拉唑钠水溶液的稳定性完全依赖于溶液的pH值，随pH值的下降降解的程度增加。我们对埃索美拉唑钠原料药和辅料在水溶液中稳定考察，8小时稳定，相容性良好。详细信息参见申报资料3.2.P.2.1.1（P4）。2.3.P.2.1.2辅料参照FDA官方网站原研厂家阿斯利康公司的耐信粉针（NEXIUM.I.V®）说明书[1]：耐信粉针含埃索美拉唑钠21.3mg或42.5mg，相当于埃索美拉唑20mg或40mg，依地酸二钠1.5mg和适量氢氧化钠调节pH值。本品为仿制药，本品的辅料种类和用量与进口制剂一致，用量在常规用量范围。详细信息参见申报资料3.2.P.2.1.2（P4）。2.3.P.2.2制剂研究2.3.P.2.2.1处方开发过程本品处方的研究开发过程和确定依据参见申报资料3.2.P.2.2.1（P5～11）。本品的小试、中试和大生产处方组成一致，仅批量增加，生产过程中原辅料无过量投料，本品研究过程中变化汇总如下：注射用埃索美拉唑钠CTD药学主要研究信息汇总表320mg规格处方组成变化汇总小试处方批量100瓶中试处方批量600瓶大生产处方批量8000瓶主要变化及原因支持依据埃索美拉唑21.3mg依地酸二钠1.50mg1M氢氧化钠适量注射用水1.97g总计2.00g埃索美拉唑22.15mg依地酸二钠1.56mg1M氢氧化钠适量注射用水2.05g总计2.08g埃索美拉唑22.15mg依地酸二钠1.56mg1M氢氧化钠适量注射用水2.05g总计2.08g中试及大生产灌装时增加4%装量以抵消复溶时的损失，即每瓶20.8mg（以埃索美拉唑计）以原研产品为对照，进行各项质量特性的比较结果一致。40mg规格处方组成变化汇总小试处方批量100瓶中试处方批量600瓶大生产处方批量8000瓶主要变化及原因支持依据埃索美拉唑钠42.5mg依地酸二钠1.50mg1M氢氧化钠适量注射用水1.97g总计2.00g埃索美拉唑钠44.20mg依地酸二钠1.56mg1M氢氧化钠适量注射用水2.03g总计2.08g埃索美拉唑钠44.20mg依地酸二钠1.56mg1M氢氧化钠适量注射用水2.03g总计2.08g中试及大生产灌装时增加4%装量以抵消复溶时的损失，即每瓶41.6mg（以埃索美拉唑计）以原研产品为对照，进行各项质量特性的比较结果一致。2.3.P.2.2.2制剂相关特性埃索美拉唑钠水溶液的稳定性完全依赖于溶液的pH值，随pH值的下降降解的程度增加。我们对自研样品的相关理化性质进行了分析，包括碱度、复溶、渗透压、有关物质等项目，并与对照药品进行了对比，均与对照药品质量相当。详细信息参见申报资料3.2.P.2.2（P8～13）。对照药品耐信信息：批号规格数量生产厂生产日期有效期MF214440mg10瓶AstraZenecaAB2010.62012.5MI222340mg10瓶AstraZenecaAB2010.92012.8注射用埃索美拉唑钠CTD药学主要研究信息汇总表4自制样品与耐信粉针质量对比规格批号条件性状溶液的澄清度碱度水分(%)含量(%)对映异构体(%)有关物质（%）杂质F杂质A杂质B杂质C杂质D昀大未知单杂总质20mg1006030天白色块状物无色澄明液体10.42.399.5未检出0.04未检出未检出0.020.030.070.171007010天白色块状物无色澄明液体10.41.998.4未检出0.05未检出未检出0.020.040.050.16加速6月白色块状物无色澄明液体10.42.199.0未检出0.29未检出未检出0.040.370.050.851007020天白色块状物无色澄明液体10.42.198.1未检出0.03未检出未检出0.020.020.060.15加速6月白色块状物无色澄明液体10.42.298.4未检出0.30未检出未检出0.050.380.070.911007030天白色块状物无色澄明液体10.52.098.4未检出0.01未检出未检出0.040.010.050.12加速6月白色块状物无色澄明液体10.52.298.0未检出0.21未检出未检出0.090.400.060.9140mg1006060天白色块状物无色澄明液体10.72.099.7未检出0.07未检出未检出0.020.060.050.211007040天白色块状物无色澄明液体10.61.8103.1未检出0.07未检出未检出0.020.050.070.22加速6月白色块状物无色澄明液体10.62.0104.0未检出0.30未检出未检出0.050.370.060.841007050天白色块状物无色澄明液体10.71.9101.5未检出0.03未检出未检出0.030.030.070.16加速6月白色块状物无色澄明液体10.71.9105.4未检出0.30未检出未检出0.060.420.070.941007060天白色块状物无色澄明液体10.72.0102.8未检出0.02未检出未检出0.070.020.060.18加速6月白色块状物无色澄明液体10.72.3103.6未检出0.31未检出未检出0.080.410.070.97MF2144室温4月白色块状物无色澄明液体10.82.9100.9未检出0.16未检出未检出0.010.130.060.37加速3月白色块状物无色澄明液体10.83.1---未检出0.37未检出未检出0.020.410.120.92MI2223室温6月白色块状物无色澄明液体10.7---102.5未检出0.16未检出未检出0.020.120.060.36加速3月白色块状物无色澄明液体---------未检出0.31未检出未检出0.030.360.110.80注射用埃索美拉唑钠CTD药学主要研究信息汇总表52.3.P.2.3生产工艺的开发本品为注射用无菌粉末，生产过程主要包括药液配制、过滤、冷冻干燥。我们重点对配制、过滤、冷冻干燥等关键步骤的参数进行研究。本品生产工艺的选择和优化过程参见申报资料3.2.P.2.3(P13～24)。注射用埃索美拉唑钠CTD药学主要研究信息汇总表6生产工艺变化汇总批量小试工艺中试工艺大生产工艺主要变化支持依据100瓶600瓶8000瓶批量规模的增加，使得生产地点、生产设备随之改变。稳定性研究表明：大生产工艺制得的样品稳定性良好。批产量增加，生产设备发生变化，对产品的质量没有产生显著影响，胶塞清洗、灭菌设备烘箱烘箱胶塞清洗机LQ-50，机动门脉动真空灭菌器XGI.DWX-0.36B参数60℃烘干60℃烘干121℃，湿热灭菌30分钟瓶子清洗、灭菌设备烘箱烘箱立式超声波洗瓶机QCL60隧道式灭菌干燥机ASZ620/38K参数60℃烘干60℃烘干灭菌温度320±10℃，配制工序设备玻璃烧杯、玻璃棒不锈钢桶、玻璃棒不锈钢配制罐参数搅拌，温度25℃以下搅拌，温度25℃以下搅拌，温度25℃以下过滤工序设备布氏漏斗、抽滤瓶平板过滤器微孔过滤器参数0.22μm尼龙滤膜0.22μm尼龙滤膜两级0.2μm尼龙滤芯灌装工序设备移液枪移液枪HGS型液体灌装加塞机参数100%灌装104%灌装104%灌装，装量控制±5%冻干工序设备Lyo-0.5真空冷冻干燥机Lyo-0.5真空冷冻干燥机Lyopiot(si)7真空冷冻干燥机参数预冻：-35℃升华温度：0℃预抽真空：20Pa真空度：15.0±5.0Pa解析干燥：30℃预冻：-35℃升华温度：0℃预抽真空：20Pa真空度：15.0±5.0Pa解析干燥：30℃预冻：-35℃升华温度：0℃预抽真空：0.40mbar真空度：0.150±0.050mbar解析干燥：30℃轧盖工序设备轧盖器轧盖器口服液瓶灌轧机ZG300C臭氧灭菌柜LG-CD200型参数------轧盖速度≤120瓶/分钟注射用埃索美拉唑钠CTD药学主要研究信息汇总表7以下汇总了研发过程中代表性批次的样品情况规格批号生产日期生产地点规模/瓶收率%样品用途样品质量性状水分%碱度含量%有关物质（%）对映异构体%杂质F杂质A杂质B杂质C杂质D未知昀大单杂总杂20mg1006032010.6.3连云港市新浦区巨龙北路8号研究院60097.0质量研究白色块状物2.410.399.30.04未检出未检出0.020.030.070.17未检出1007012010.7.4连云港市新浦区巨龙北路8号八车间800075.5稳定性工艺验证白色块状物1.910.498.70.05未检出未检出0.020.040.050.16未检出1007022010.7.6800081.4稳定性工艺验证白色块状物2.110.498.40.03未检出未检出0.020.020.060.15未检出1007032010.7.8800080.8稳定性工艺验证白色块状物2.010.598.70.01未检出未检出0.040.010.050.12未检出40mg1006062010.6.6连云港市新浦区巨龙北路8号研究院60096.7质量研究白色块状物2.310.7101.80.07未检出未检出0.020.060.070.27未检出1007042010.7.10连云港市新浦区巨龙北路8号八车间800078.8稳定性工艺验证白色块状物1.810.6103.40.07未检出未检出0.020.