血管性帕金森综合症治疗进展

血管性帕金森综合症治疗进展浙医一院神经内科郑旭宁教授血管性帕金森综合症(VascularParkinsonism,VP)简述血管性帕金森综合症(VP)定义及其形成过程1.ThanviB.etal.AgeAgeing.2005Mar;34(2):114-9.2.RektorI.etal.JNeurolSci.2006Oct25;248(1-2):185-91.•血管性帕金森综合症(VP)是由脑血管病变引起的与帕金森病具有相似临床表现的一组综合症1•1929年，Critchley首次提出动脉硬化性帕金森综合症(ArterioscleroticParkinsonism,AP)的概念2•仅基于临床表现，缺乏进一步病理及影像学证据支持，未被广泛接受•可能导致该病与帕金森病(ParkinsonDisease,PD)的诊断混淆•1960年代，由于定义和诊断标准存在分歧，AP的概念一直未被广泛接受2•1980年代，随着新的影像学技术的发展及病理研究的深入，AP概念被修正为VP，并最终确认2VP：VascularParkinsonismZijlmasJC,etalNeurology,1995,45(12):2183-2188.VP病变本质是脑血管病变•CT可见:•基底节腔隙性梗死•不同形式的脑萎缩•尾状核头部密度减低和变小•尸检证实:•某些临床表现近似帕金森病的患者纹状体区存在血管病变及腔隙性梗死VP发病机制/危险因素/药物作用环节BenamerHT.etal.EurNeurol.2009;61(1):11-5.Epub2008Oct24.血管病变危险因素•长期高血压•全血比粘度增高•血小板聚集•纤维蛋白原升高基底节区多发腔隙性梗死•VP危险因素包括：糖尿病、原发性高血压和动脉粥样硬化•目前治疗药物均作用于VP发病机制血管病变危险因素环节VP发病机制临床症状出现纹状体多巴胺受体及通路破坏VP的流行病学及典型症状帕金森综合症在人群中的发病率为161/10万1VP在帕金森综合症中的比例约为3-6%10246810西班牙文献报道8%3-6%4.4%意大利文献报道经影像和病理证实•VP的典型症状2•运动迟缓步态失调姿势不稳锥体束征痴呆下肢症状重于上肢•无静止性震颤多巴胺治疗无效严重影响患者生活质量1.ThanviB.etal.AgeAgeing.2005Mar;34(2):114-9.2.RektorI.etal.JNeurolSci.2006Oct25;248(1-2):185-91.VP在帕金森综合症中的比例VP的简明诊断标准RektorI.etal.JNeurolSci.2006Oct25;248(1-2):185-91.4项PD症状中的2项下列各项•静止性震颤•肌强直•运动减少•姿势不稳定不同程度智能障碍及锥体束征原发性高血压、动脉粥样硬化或脑卒中病史左旋多巴治疗效果欠佳排除药物或其它原因引起的帕金森综合症日本学者户村则昭等提出的诊断标准户村则昭,etal.脑と神经,1985,37(10):1007•步行呈碎步、前冲步态、协作减少和肌强直,震颤特别是静止性震颤少见•伴有不同程度智能障碍及锥体束征•有高血压动脉硬化病史或有脑卒中病史•发病年龄较PD晚,多巴胺替代治疗效果欠佳•排除药物性或其他原因引起的帕金森综合征Winikates等提出的诊断标准ThanviB.etal.AgeAgeing.2005Mar;34(2):114-9.临床特征评分•病理或血管造影显示弥散的血管疾病•卒中发生1个月内出现帕金森综合症•2次及以上卒中史•2个及以上卒中危险因素•2个及以上血管性病灶的神经影像学证据2分1分1分1分1分Winikates和Jankovic提出的用于诊断VP的血管评分标准VP=帕金森综合症+血管评分累计2分及以上VP诊断标准期待共识•VP诊断标准期待进一步共识•明确诊断标准有助解决临床工作难点：•VP与帕金森病(ParkinsonDisease,PD)的鉴别诊断VP与PD的鉴别诊断RampelloL.etal.JNeurol.2005Sep;252(9):1045-9.VPPD发病年龄60岁以上40～60岁性别男多于女无明显差异既往史高血压、卒中发作无特殊起病形式亚急性或急性隐袭初发症状偏侧性(以动作缓慢,步行障碍多见)双侧性(以震颤为多见)病程经过较快速地阶梯式进展缓慢进行面容表情缺乏假面具样肌张力增高呈僵直-痉挛样增高,无齿轮样现象,上肢以屈肌.下肢以伸肌为明显,下肢比上肢重齿轮样肌张力增高明显,上肢与下肢、屈肌与伸肌同样受累静止性震颤无常见四肢挛缩易发生较少见冻僵足罕见多见步态多见碎步、宽基步慌张步态体位能直立多为前倾屈曲姿位假性球麻痹多见无锥体束征常有无智能减低多见、常与血管性痴呆并发较轻情感失禁多见无尿便失禁常见无CT、MRI基底节或(和)半卵圆中心多发性腔隙性梗死MRIT2加权可见壳核部分或全部信号减低多巴胺疗效较差显著PD与VP的影像学对比赵德强JFirstMedUniv2005;(25)7•PD患者的CT影像•图像A显示双侧苍白球钙化，轻度脑萎缩•图像B无明显改变•VP患者的MRI影像•图像C显示双侧基底节区多发脑梗塞改变•图像D显示双侧脑白质变性血管性帕金森综合症(VascularParkinsonism,VP)治疗现状用PD药物治疗VP效果不佳•目前多数资料已证明VP患者大多数对左旋多巴治疗效果不佳可能由于VP患者多有继发于黑质神经元突触后的结构损害，因此不能提高对突触前多巴胺的反应RektorIJNeurolSci.2006Oct25;248(1-2):185-91.PD药物治疗VP无效•血管性帕金森综合症治疗的关键：•找到一种安全有效的降低血管病变危险因素的药物VP治疗的新希望—思尔明WinbladB.linDrugInvestig.2008;28(9):533-52.•思尔明(尼麦角林)的药理作用•受体拮抗剂，可舒张血管，增加动脉血流量•增加胆碱和儿茶酚胺的效能•抑制血小板凝集•提高代谢率，提高氧气和葡萄糖的利用率•具有神经营养和抗氧化作用思尔明改善脑循环机理增加脑血流量WinbladB,etal.ClinDrugInvestig.2008;28(9):533-52降低血管阻力增加红细胞变形能力抑制血小板聚集WinbladB,etal.ClinDrugInvestig.2008;28(9):533-52BoismareF,ClinExpPharmacolPhysiol.1980Mar-Apr;7(2):105-12外周血管阻力(达因/秒/厘米-5)(分钟)思尔明(5mg,iv.)的血液动力学效应图例思尔明显著降低外周血管阻力，血液动力学效应明显健康青年(10人/组)参与的关于思尔明的血液动力学效应的运动试验＊P0.01思尔明改善脑循环WinbladB,etal.ClinDrugInvestig.2008;28(9):533-52李飞.中国新药与杂志.2000;(4):261-263051015额叶颞叶中央区小脑思尔明联合丹参治疗脑梗死显著增加患者脑血流量＊＃脑血流量变化值(ml/100g×1min)治疗15d后脑梗死患者脑血流量变化＊P0.01vs.基线，＃P0.01vs.丹参组思尔明改善脑循环＊＃＊＃＊＃思尔明2mg/bid(n=50)+丹参20ml丹参20ml(n=50)＊P0.05vs.基线；＊＊＊P0.001vs.基线NagakawaY,etal.Arzneimittelforschung.1990Aug;40(8):862-4思尔明显著抑制胶原、花生四烯酸、凝血酶原活性因子介导的血小板聚集作用405060708090＊＊＊＊＊＊＊胶原花生四烯酸凝血酶原活性因子聚集作用值基线4周8周思尔明改善脑循环口服思尔明5mg/tid(8周)对老年脑梗塞患者(n=11)血小板聚集作用的影响0102030基线4周8周0123基线4周8周时间(s)容积(ml)NagakawaY,Arzneimittelforschung.1990Aug;40(8):862-4红细胞通过2ml血液所需时间红细胞2秒所通过的容量＊＊＊＊＊＊P0.05vs.基线；＊＊＊P0.001vs.基线口服思尔明5mg/tid(8周)对老年脑梗塞患者(n=11)红细胞变形能力的影响思尔明改善脑循环思尔明显著增强老年脑梗患者的红细胞变形能力思尔明改善脑循环患者使用思尔明后脑血流量增加SakamotoSetal.JAdultDis.2005;35(1):94.给药前99mTc-HMPAOSPECT显示流向额叶和顶叶的血流量较少给药后99mTc-HMPAOSPECT显示大脑皮质区血流量增加思尔明用于治疗VP的优势WinbladB.linDrugInvestig.2008;28(9):533-52.思尔明有效改善VP患者临床症状思尔明为半合成的麦角碱衍生物，有受体阻滞作用和血管扩张作用加强脑细胞能量的代谢，促进神经递质多巴胺的转换而增强神经传导加强脑蛋白质生物合成，改善脑功能兼具三重药理作用，可减少服药种类，有助于患者规律服药及减轻肝、肾负担思尔明治疗血管性帕金森综合症MartucciN.etal.XIVWorldCongressofNeurology;1989Oct7-22;NewDelhi.•一项多中心、双盲对照研究，对117例单一使用左旋多巴和多巴脱羧酶抑制剂治疗血管性帕金森综合症的患者给予思尔明30mg，bid治疗•治疗3个月后，患者认知、情感、行为障碍均有改善46%84%0%20%40%60%80%100%左旋多巴和多巴脱羧酶抑制剂用药剂量减少25%患者思尔明组比对照组更多用药剂量减少25%患者数(例)对照组思尔明组国内循证医学证据尼麦角林治疗血管性帕金森综合征30例临床分析纳入血管性帕金森综合征患者60例，年龄65～85岁；随机分为对照组与治疗组各30例；对照组采用血塞通注射液0.3g加生理盐水200ml，每日1次静脉滴注，疗程20天治疗组采用注射用尼麦角林加生理盐水200ml，每日1次静脉滴注,疗程20天。两组均未用左旋多巴等药物60%00%20%40%60%80%思尔明组(n=30)血塞通组(n=30)总有效率*(%)*疗效评估指标：有效：震颤、强直、运动徐缓症状消失,或强直、运动徐缓明显减轻；无效：震颤、强直、运动徐缓无改善张春艳等Chinamedicine,April2006,Vol1,No.4P0.01尼麦角林治疗后有效率达60%,血塞通治疗后30例均无效思尔明长期服用安全性好，对血压无影响安全性耐受性病例数：1366病例数：2496项目基础值6个月后12个月后副作用仅2.5%平均血压(mmHg)收缩压149.0145.1145.4舒张压88.182.984.1IRIBARRENAeta1.Rehabilitation1983,17:367-390.思尔明的规格及用法用量•适应症：改善脑梗塞后遗症引起的意欲低下和情感障碍(感觉迟钝、注意力不集中、记忆力衰退、缺乏意念、犹豫、不安等)急性和慢性周围循环障碍(肢体血管闭塞性疾病、雷诺氏综合症，其它末梢循环不良症状)。也适用于血管性痴呆，尤其在早期治疗时对认知、记忆等有改善，并能减轻疾病严重程度•用法用量：口服，勿咀嚼。每日20-60mg，分2-3次服用。连续给药足够的时间，至少6个月；由医生决定是否继续给药•规格：(1)10mg；(2)30mg总结•随着影像学技术的发展，人们认识到VP的本质是脑血管病变•VP与PD的鉴别诊断是临床工作难点•VP治疗的关键环节是降低血管病变的危险因素•思尔明治疗VP安全有效，其综合优势为•三重药理作用•疗效优越，可有效改善患者认知、情感、行为障碍，减轻震颤、强直、运动徐缓症状•长期服用安全性好，对血压无影响•服药简单方便，有助提高患者的依从性