妊娠期甲状腺激素的应用与管理

2017妊娠期甲状腺疾病的诊治指南解读妊娠对甲功的影响妊娠期生理性变化基础代谢率甲状腺体积及血运雌激素碘清除及需求TBG（~20w高峰）HCG（~10w高峰）TT4,TT3T3/T4降解FT4（早孕期）TSH(~10–12w)肝脏下丘脑垂体甲状腺TRHT4/T3TBGHCG卵巢胎盘TSH碘化物结合FT4负反馈FT4/FT30.04%0.5%雌激素妊娠期甲状腺激素水平变化-500+50+10010203040相对于非孕期的变化(%)TBGTT4TSHTg&TVFT4E2hCG孕早期孕中期孕晚期孕周MandelSJ,etal.Thyroid,2005,15:44-53胎儿甲状腺功能妊娠前半期，母体甲状腺激素水平正常是保证胎儿神经系统发育正常的基础甲状腺激素主要来源于母亲胎儿从孕12周开始聚碘&合成甲状腺激素•BernalJ.Thyroidhormonereceptorsinbraindevelopmentandfunction.NatClinPractEndocrinolMetab2007;3:249–59.(LevelIII)•CalvoRM,JauniauxE,GulbisB,AsuncionM,GervyC,ContempreB,etal.Fetaltissuesareexposedtobiologicallyrelevantfreethyroxineconcentrationsduringearlyphasesofdevelopment.JClinEndocrinolMetab2002;87:1768–77.(LevelIII)母胎相关生理IFT3，FT4TPOAb，TGAbATDTSHTT4，TT3母血胎血IFT3，FT4TPOAb，TGAbATD除母亲的甲状腺激素水平，胎儿的甲状腺功能还受到其它因素的影响：−碘剂或I131−甲状腺自身抗体−抗甲状腺药物先天性甲亢先天性甲低012345670G4G8G12G16G20G24P1P2****亚临床甲减的患病率（%）妊娠时间(1678)(2424)(171)(309)(218)建立妊娠期特异性参考范围的必要性单忠艳、陈彦彦等，EuroJClinInvest.39:37-42,2009漏诊的甲减使用非妊娠期参考范围可导致妊娠期甲状腺疾病的漏诊、错诊。妊娠期TSH参考范围的设立：三步走如果可以，各医院/实验室应该定义自己的人群和妊娠三期特异的TSH范围，能够代表该地区的典型人群。如果上述不可行，可以使用相似人群的妊娠期特异的TSH参考范围，并使用类似的TSH检测方法如果无法得出内部或可借鉴的妊娠期特异的TSH参考范围，或许可以使用~4.0mU/L作为上限。对于大多数检测方法来说，这个数值相当于比非孕期的上限低~0.5mU/L。推荐1&26，强推荐，高质量证据推荐26，强推荐，高质量证据推荐26，强推荐，中等质量证据自建借鉴指南2017ATAthyroid&pregnancyguideline.2017ATA新指南的变化方法：综合考虑了2011年以后的研究成果和其他指南；更多的纳入亚洲人群，尤其是中国人群的研究成果；推荐要点：上调了TSH的参考范围上限；更新了甲减的诊断和治疗标准；增加了甲状腺疾病对不孕和辅助生殖的影响；强调了甲状腺自身抗体的重要性；更新了妊娠期甲状腺功能筛查策略。孕早期的TSH水平上限2011ATA指南2.5mIU/L4mIU/L2017ATA指南2011：证据来自于美国和欧洲的6项研究，共5500例对象。2017：证据包括亚洲、印度、荷兰等国的研究，显示TSH的上限仅比非妊娠女性略微降低。共60000例对象，其中包含4800例对象的中国人群研究。2017ATAthyroid&pregnancyguideline.孕早期的TSH水平下限•一部分孕妇中，即使TSH低至不可测，仍然维持正常妊娠•亚临床甲亢与不良妊娠结局没有相关性•因此，低水平的TSH，只要仍能检测出来，就有很大可能没有显著的临床意义。CaseyBM,DasheJS,WellsCE,McIntireDD,LevenoKJ,CunninghamFG2006Subclinicalhyperthyroidismandpregnancyoutcomes.ObstetGynecol107:337-341.妊娠期的T4检测：FT4还是TT4？结合T4游离T4妊娠期：•高TBG•高非酯化脂肪酸（NEFA）•低白蛋白打破平衡FT4检测不再准确妊娠期的T4检测血清游离甲状腺素（FT4）数值的准确性受到妊娠期的影响，而且不同操作者得出的数值也明显不同。如果检测孕妇的FT4水平，应该使用检测方法特异和妊娠三期特异的参考范围。测定总T4水平（使用妊娠期特异的参考范围），可代替FT4，是估计妊娠晚期激素浓度的高度可信的方法。推荐2，强推荐，中等质量证据推荐3，强推荐，中等质量证据2017ATAthyroid&pregnancyguideline.妊娠期的T4检测*指南中提到建立孕期TT4参考范围的另外一种方法：•孕16周以后，将非妊娠期TT4的参考范围上限提高50%，•孕16周以前（如7-16周），孕7周开始，每增加一周，就将非妊娠期的T4参考范围的上限提高5%。•如：孕11周的T4参考范围=非妊娠参考范围*（1+5%*4）WeekeJ,DybkjaerL,GranlieK,EskjaerJensenS,KjaerulffE,LaurbergP,MagnussonB1982AlongitudinalstudyofserumTSH,andtotalandfreeiodothyroninesduringnormalpregnancy.ActaEndocrinologica101:531.如何建立妊娠期的甲功参考范围建立参考范围时，应当纳入符合以下条件的孕妇：健康，无甲状腺疾病，碘摄入最佳，TPOAb阴性推荐26，强推荐，高质量证据2017ATAthyroid&pregnancyguideline.重庆地区基于贝克曼平台的孕期甲功参考范围中国实用内科杂志，２０１３年１１月第３３卷第１１期注：数据来源--重附一研究。按照美国临床生化研究院（NACB）的标准：⑴妊娠妇女样本量至少120例；⑵排除TPOAb、TgAb阳性者（免疫化学发光等敏感测定方法）；⑶排除有甲状腺疾病个人史和家族史者；⑷排除可见或者可以触及的甲状腺肿；⑸排除服用药物者（雌激素类除外）（BalochZ，Thyroid2003,13:3-126）指南推荐：怀孕前和妊娠早期筛查甲状腺指标推荐11-3筛查指标选择血清TSH、FT4、TPOAb筛查时机选择在妊娠8周以前。最好是在怀孕前筛查国情不同普遍筛查VS针对高危人群筛查推荐级别：B中华内分泌代谢杂志2012年5月第28卷第5期，妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南妊娠期甲状腺疾病的诊断总结自中华内分泌代谢杂志2012年5月第28卷第5期，妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南TSHT4TPOAb拟诊处理↓↑临床甲亢，Graves病可能为其病因抗甲，评估胎儿甲亢的危险↓--/↑亚临床甲亢，妊娠一过性甲亢可能为其病因绝大多数无需抗甲治疗↑↓+或-临床甲减（如TSH10mIU/L，即使T4正常，也为甲减）L-T4治疗↑--+或-亚临床甲减TPOAb阳性的患者L-T4治疗--↓-单纯低T4血症不推荐L-T4治疗----+单纯自身抗体阳性监测TSH，必要时L-T4治疗-----正常无需处理注：各项甲功指标应与妊娠期特异性参考范围进行比较妊娠期亚临床甲亢•Casey等的研究−对25,765名妊娠女性进行筛查，433(1.7%)患有亚临床甲亢−妊娠并发症、围产期死亡率和致病率没有明显增加•目前仍然没有证据表明ATD治疗亚临床甲亢能够改善妊娠结局。另外，ATD治疗对于胎儿的健康存在潜在的负面影响，不支持对妊娠期亚临床甲亢治疗。ObstetGynecol,2006，107:337-341AbalovichMetal.JClinEndocrinolMetab,2007,92:S1-S47.推荐7-7p妊娠期间监测甲亢的控制指标首选血清FT4p控制的目标是使血清FT4接近或者轻度高于参考值的上限推荐级别：B推荐7-8应用ATD治疗的妇女，FT4和TSH应当1次/2-6周进行监测推荐级别：B妊娠期甲亢的控制目标指南关于妊娠期甲亢的监测建议中华内分泌代谢杂志2012年5月第28卷第5期，妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南妊娠期临床甲减的治疗目标指南关于妊娠期临床甲减的治疗建议推荐2-4妊娠期临床甲减的血清TSH治疗目标是：孕早期0.1-2.5mIU/L，孕中期0.2-3.0mIU/L，孕晚期0.3-3.0mIU/L。一旦确定临床甲减，立即开始治疗，尽早达到上述治疗目标。推荐级别：A推荐2-5妊娠期临床甲减选择左甲状腺素（L-T4）治疗，不给予三碘甲状腺原氨酸（T3）或者干甲状腺片治疗推荐级别：A推荐2-7临床甲减妇女怀孕后L-T4替代剂量需要增加大约30-50%。根据上述的血清TSH治疗目标及时调整剂量。推荐级别：A推荐2-9临床甲减孕妇产后L-T4剂量应降至孕前水平，并需要在产后6周复查血清TSH水平，调整L-T4剂量。推荐级别：B中华内分泌代谢杂志2012年5月第28卷第5期，妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南一项RCT研究表明对于妊娠9周亚临床甲减伴TPOAb阳性妇女给予L-T4干预，会减少不良妊娠结局另一项RCT研究表明对于甲状腺功能正常（定义TSH4.2mIU/L）伴TPOAb阳性的孕妇，在妊娠T1期给予L-T4干预，可减少早产和流产推荐3-3对于TPOAb阳性的亚临床甲减妊娠妇女，推荐给予L-T4治疗。推荐级别：B妊娠期亚临床甲减伴TPOAb阳性者推荐给予L-T4治疗指南关于妊娠期亚临床甲减的治疗建议中华内分泌代谢杂志2012年5月第28卷第5期，妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南推荐2-8p临床甲减孕妇妊娠前半期（1-20周）甲状腺功能的监测频度是1次/4周p在妊娠26-32周应当检测一次血清甲状腺功能指标妊娠期临床甲减的监测推荐级别：B指南关于妊娠期甲减的监测建议中华内分泌代谢杂志2012年5月第28卷第5期，妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南鹿特丹后代研究：低T4血症与后代语言表达迟滞相关JCEM.201095:4227-4234•18个月和30个月混合分析，轻度低T4血症与语言表达迟滞显著相关（OR=1.44；95%CI=1.09-1.91；P=0.010）•重度低T4血症预示在两个时间点出现语言表达迟滞的危险性更大：–18个月（OR=1.77；95%CI=1.10-2.84；P=0.018）–30个月（OR=1.78；95%CI=1.07-2.94；P=0.024）–混合在一起（OR=1.80；95%CI=1.24-2.61；P=0.002•校正混杂因素后，孕早期母体严重低T4血症预示30个月时非语言认知能力延迟的风险增加（OR=2.03；95%CI=1.22-3.39；P=0.007）结论：妊娠早期母体低T4血症是幼儿语言和非语言认知能力发育的决定性因素思考：低T4血症的治疗问题？？？？妊娠期AITD的危害•甲功正常的AITD孕妇自然流产和人工受孕失败的危险性提高•发生产后甲状腺炎的危险性增加–妊娠早期TPOAb阳性的妇女40～60%发生PPT–TPOAb阳性妇女发生PPT的危险性是TPOAb阴性妇女的20倍•AITD是甲减的主要原因–妊娠中期55%的亚临床甲减妇女和80%的临床甲减妇女的甲状腺自身抗体阳性•是Down’s综合征患者出现甲减的危险因素中华内分泌代谢杂志2012年5月第28卷第5期，妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南推荐5-2p甲状腺功能正常的甲状腺自身抗体阳性妇女妊娠期间需要定期监测血清TSH。p妊娠前半期，血清TSH应该每4-6周监测一次，在妊娠26-32周至少监测一次。p如果发现了TSH超过了妊娠特异性参考值范围，应该给予L-T4治疗。妊娠期临床甲减的监测推荐级别：B指南关于妊娠期自身