HOPE3研究解读

HOPE-3研究解读（心脏终点事件预防评估-3解读）HeartOutcomesPreventionEvaluation-3(HOPE-3)Trial---不仅仅看高血压患者他汀治疗的临床策略上海交通大学医学院附属瑞金医院北院陆国平一级预防研究：中危人群的入组、排除标准入组标准排除标准男性≥55岁，女性≥65岁至少合并下列一项CV风险因素：•腰臀比，女性≥0.85，男性≥0.90•近5年内经常抽烟•HDL-C低水平（男性1.0mmol/L，女性1.3mmol/L）•血糖异常（空腹血糖受损、糖耐量减低，或单纯控制饮食治疗的早期糖尿病）•早期肾功能不全•直系亲属早发CHD家族史（男性55岁，女性65岁）•动脉粥样硬化CVD或高血压症状•出现研究用药的适应症或禁忌症•慢性肝病（肝硬化或持续性肝炎）或肝功能异常（ALT或AST＞3ULN）•炎性肌病（如皮肌炎或多发性肌炎）或肌酸激酶3ULN•中度肾功能不全，定义为血清肌酐＞180mmol/L（2.0mg/dL）或eGFR45mL/min/1.73m2•采用环孢素或贝特类药物治疗•其他干扰研究进行的严重情况或参与其他实验用药治疗LonnE,etal;HOPE-3Investigators.CanJCardiol.2016Mar;32(3):311-8.中危人群的定义：主要心血管事件年均发生率约为1%随机分组对象的基线特征平均年龄66岁女性46%血压138/82mmHgLDL-C水平128mg/dL（3.3mmol/L）hsCRP（中位数）2.0mg/L腰臀比升高86.8%HDL-C降低36.1%近期吸烟27.7%血糖异常18.4%直系亲属早发CHD家族史26.2%早期肾功能不全2.7%存在≥2种CVD危险因素者71%人种分布高加索人拉丁美洲人中国人其他亚裔非洲裔黑人20%28%29%20%2%YusufS,etal;HOPE-3Investigators.NEnglJMed.2016Apr2.[Epubaheadofprint]LDL-C均值低于2014NLA建议和2014CCEP共识的起始治疗标准HOPE-3研究入组了29%的中国人，有助于为我国CVD一级预防，尤其是他汀药物在中国心血管疾病中危人群中的应用，提供前所未有的重要参考和治疗经验研究流程YusufS,etal;HOPE-3Investigators.NEnglJMed.2016Apr2.[Epubaheadofprint]在21个国家228个研究中心筛选CV中危人群入选者（n=15469）合格者（n=14682）接受两个活性研究药物治疗1977退出研究（13.5%）：509例（3.5%）因副作用483例（3.3%）因个人意愿844例（5.7%）因依从性不佳141例（1.0%）其他原因随机分组（n=12705）随机分组6周后开始随访（平均5.6年），每6个月评估依从性、副作用和合并使用药物及终点事件2007年5月启动入选和筛选4周活性药物单盲洗脱期瑞舒伐他汀10mg(n=3181)坎地沙坦16/HCTZ12.5mg(n=3176)瑞舒伐他汀10mg+坎地沙坦16/HCTZ12.5mg(n=3180)安慰剂(n=3168)随机分组后的治疗和随访流程简单，对于实际临床操作具有更好的参考价值研究终点•第一主要复合终点：心血管死亡+非致死性心肌梗死+非致死性脑卒中；•第二主要复合终点：心血管死亡+非致死性心肌梗死+非致死性脑卒中+心脏骤停复苏+心力衰竭+动脉血运重建术；•次要终点：第二主要复合终点+具有客观证据的缺血性心绞痛；（降压分支）致死性或非致死性卒中•其他终点：总死亡率、主要终点的各单项指标、安全性LonnE,etal.CanJCardiol.2016Mar;32(3):311-8.HOPE-3研究方案呈现高度依从性研究方案依从性（%）降压分支研究降脂分支研究降脂/降压联合治疗降压组安慰剂组降脂组安慰剂组联合用药安慰剂组1年8888888886863年848484838181研究结束777677757571YusufS,etal;HOPE-3Investigators.NEnglJMed.2016Apr2.[Epubaheadofprint]HOPE-3研究平均随访5.6年，研究对象总体随访率99.1%HOPE-3全球入组29%来自中国YusufS,etal;HOPE-3Investigators.NEnglJMed.2016Apr2.[Epubaheadofprint]21个国家228家中心12705例研究对象3691例来自中国参与本项研究的国家：阿根廷、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、哥伦比亚、捷克共和国、厄瓜多尔、匈牙利、印度、以色列、韩国、马来西亚、荷兰、菲律宾、俄罗斯、斯洛伐克、南非、瑞典、英国，乌克兰HOPE-3研究解读研究背景与研究设计研究结果分析降压分支降脂分支联合治疗临床意义降压分支的对比研究•在既往无CVD的中危人群中，对比下列治疗方案对临床主要心血管终点事件的影响：LonnE,etal;HOPE-3Investigators.CanJCardiol.2016Mar;32(3):311-8.坎地沙坦16mg+氢氯噻嗪12.5mgN=6356安慰剂N=6349瑞舒伐他汀10mgN=6361降脂联合降压N=3180降脂+安慰剂N=3181安慰剂N=6344降压+安慰剂N=3176安慰剂+安慰剂N=3168降压分支研究降压分支：血压降低LonnEM,etal;HOPE-3Investigators.NEnglJMed.2016Apr2.[Epubaheadofprint]坎地沙坦+氢氯噻嗪安慰剂年坎地沙坦+氢氯噻嗪安慰剂收缩压（mmHg）ΔBP=6.0/3.0mmHg降压分支：主要复合终点无显著差异LonnEM,etal;HOPE-3Investigators.NEnglJMed.2016Apr2.[Epubaheadofprint]第一主要复合终点累积发生率第二主要复合终点累积发生率安慰剂坎地沙坦+氢氯噻嗪P=0.40年HR=0.93；95%CI0.79-1.10年安慰剂坎地沙坦+氢氯噻嗪P=0.51HR=0.95；95%CI0.81-1.11降压分支：仅基线SBP143.5mmHg亚组有显著获益LonnEM,etal;HOPE-3Investigators.NEnglJMed.2016Apr2.[Epubaheadofprint]第一主要复合终点亚组SBP均值BP差值坎地沙坦+氢氯噻嗪安慰剂风险比(95%CI)坎地沙坦+氢氯噻嗪更好安慰剂更好第二主要复合终点亚组SBP均值BP差值坎地沙坦+氢氯噻嗪安慰剂风险比(95%CI)坎地沙坦+氢氯噻嗪更好安慰剂更好降压分支：卒中与心梗发生率无显著差异LonnEM,etal;HOPE-3Investigators.NEnglJMed.2016Apr2.[Epubaheadofprint]卒中累积发生率年年心梗累积发生率安慰剂P=0.14坎地沙坦+氢氯噻嗪安慰剂P=0.34坎地沙坦+氢氯噻嗪降压分支：主要安全性结果LonnEM,etal;HOPE-3Investigators.NEnglJMed.2016Apr2.[Epubaheadofprint]N（%）坎地沙坦+氢氯噻嗪N=6356安慰剂组N=6349P值癌症277(4.4)276(4.3)1.0肌病1(0)1(0)1.0横纹肌溶解01(0)0.50非CVD住院899(14.1)861(13.6)0.34总体住院1112(17.5)1079(17.0)0.47终止治疗眩晕/头晕/低血压昏厥肾功能不全/血钾异常1552(24.4)217(3.4)7(0.1)32(0.5)1598(25.2)130(2.0)4(0.1)20(0.3)0.330.00010.550.13降压分支研究结论固定剂量坎地沙坦16mg+氢氯噻嗪12.5mg/天可降低血压6.0/3.0mmHg，但不能显著降低中危人群的总体心血管终点事件仅在血压最高的1/3人群中显著降低心血管终点事件--基线SBP143.5mmHg，均值为154mmHg对血压处于中位1/3者无影响；血压处于低位1/3者反而呈有害趋势。降压治疗可导致眩晕/低血压发生率显著上升，但昏厥和肾功能不全与安慰剂无显著差异。LonnEM,etal;HOPE-3Investigators.NEnglJMed.2016Apr2.[Epubaheadofprint]HOPE-3研究解读研究背景与研究设计研究结果分析降压分支降脂分支联合治疗临床意义降脂分支的对比研究•在既往无CVD的中危人群中，对比下列治疗方案对临床主要心血管终点事件的影响：LonnE,etal;HOPE-3Investigators.CanJCardiol.2016Mar;32(3):311-8.坎地沙坦16mg+氢氯噻嗪12.5mgN=6356安慰剂N=6349瑞舒伐他汀10mgN=6361降脂+降压N=3180降脂+安慰剂N=3181安慰剂N=6344安慰剂+降压N=3176安慰剂+安慰剂N=3168降脂分支研究降脂分支：显著降低LDL-C、Apo-B和hsCRPYusufS,etal;HOPE-3Investigators.NEnglJMed.2016Apr2.[Epubaheadofprint]瑞舒伐他汀安慰剂安慰剂Δ=34.6mg/dl瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀年年年安慰剂安慰剂Δ=0.23g/l26.5%P0.00122.0%P0.001P0.001log均值Δ=0.19mg/L降脂分支：主要复合终点发生率显著降低YusufS,etal;HOPE-3Investigators.NEnglJMed.2016Apr2.[Epubaheadofprint]第一主要复合终点累积发生率第二主要复合终点累积发生率安慰剂瑞舒伐他汀HR=0.76；95%CI0.64-0.91P=0.002NNT=91年安慰剂P0.001HR=0.75；95%CI0.64-0.88NNT=73年瑞舒伐他汀24%25%降脂分支：卒中与心梗发生率显著降低YusufS,etal;HOPE-3Investigators.NEnglJMed.2016Apr2.[Epubaheadofprint]卒中累积发生率安慰剂瑞舒伐他汀P=0.02年P=0.02安慰剂瑞舒伐他汀年心梗累积发生率35%30%降脂分支：10mg瑞舒伐他汀显示良好的安全性N（%）瑞舒伐他汀组N=6361安慰剂组N=6344P值癌症267(4.2)286(4.5)0.41肌病1(0)1(0)1.0横纹肌溶解1(0)01.0新发糖尿病232(3.9)226(3.8)0.82非CVD住院881(13.9)879(13.9)1.0总体住院1066(16.8)1125(17.7)0.15终止治疗1510(23.7)1664(26.2)*0.001YusufS,etal;HOPE-3Investigators.NEnglJMed.2016Apr2.[Epubaheadofprint]*安慰剂组终止治疗人数增多因这些患者根据指南需要启动药物治疗降脂分支研究结论•瑞舒伐他汀10mg/天可显著降低：–25%总体心血管终点事件•治疗组的所有人群中一致呈现临床获益，不受下列基线因素的影响：–LDL-C水平–SBP–CVD风险因素–CRP水平–人种•瑞舒伐他汀的肌病、横纹肌溶解、新发糖尿病风险与安慰剂相当。YusufS,etal;HOPE-3Investigators.NEnglJMed.2016Apr2.[Epubaheadofprint]HOPE-3研究解读研究背景与研究设计研究结果分析降压分支降脂分支联合治疗临床意义降压/降脂联合方案与单一安慰剂的对比•在既往无CVD的中危人群中，对比下列治疗方案对临床主要心血管终点事件的影响：LonnE,etal;HOPE-3Investigators.CanJCardiol.2016Mar;32(3):311-8