糖代谢紊乱

第五章糖代谢紊乱（Glucosemetabolismdisorders）1人民卫生出版社病理生理学基础医学院病理生理学教研室刘坚[e-mail]1.掌握高血糖症和低血糖症的概念、胰岛素抵抗的概念及发生机制、低血糖症对机体的影响2.熟悉高血糖症对机体的影响、低血糖症的原因和发病机制3.了解糖代谢紊乱防治的病理生理基础2人民卫生出版社病理生理学学习要求血糖及血糖水平的概念血糖：指血液中的葡萄糖。血糖水平：即血糖浓度。正常血糖浓度：3.89～6.11mmol/L3人民卫生出版社病理生理学一、血糖来源和去路4人民卫生出版社病理生理学二、血糖水平的调节主要依靠激素的调节5人民卫生出版社病理生理学主要调节激素降低血糖：胰岛素（insulin）升高血糖：胰高血糖素（glucagon）、糖皮质激素、肾上腺素（一）胰岛素——体内唯一降低血糖水平的激素胰岛素的作用机制①促进葡萄糖转运进入肝外细胞②加快糖的有氧氧化③加速糖原合成，抑制糖原分解④抑制肝内糖异生⑤减少脂肪动员6人民卫生出版社病理生理学（二）胰高血糖素——体内升高血糖水平的主要激素胰高血糖素的作用机制①促进肝糖原分解，抑制糖原合成②抑制糖酵解途径，促进糖异生③促进脂肪动员7人民卫生出版社病理生理学（三）糖皮质激素——引起血糖升高，肝糖原增加糖皮质激素的作用机制①促进肌肉蛋白质分解，分解产生的氨基酸转移到肝进行糖异生②抑制肝外组织摄取和利用葡萄糖，抑制点为丙酮酸的氧化脱羧③糖皮质激素存在时，其他促进脂肪动员的激素才能发挥最大的效果，间接抑制周围组织摄取葡萄糖8人民卫生出版社病理生理学（四）肾上腺素——强有力的升高血糖的激素肾上腺素的作用机制通过肝和肌肉的细胞膜受体、cAMP、蛋白激酶级联激活磷酸化酶，加速糖原分解。主要在应激状态下发挥调节作用。9人民卫生出版社病理生理学二、血糖水平的调节正常人体内存在一套精细的调节糖代谢的机制，在一次性食入大量葡萄糖后，血糖水平不会出现大的波动和持续升高。当调节糖代谢的激素出现紊乱，导致糖的来源和去路异常，就会出现血糖水平的升高或者降低。10人民卫生出版社病理生理学11第一节高血糖症（Hyperglycemia）人民卫生出版社病理生理学概念高血糖症：空腹血糖水平高于6.9mmol/L血糖高于肾糖阈9.0mmol/L时，出现尿糖生理性血糖增高：短暂、无意义病理性高血糖症：常见糖尿病12人民卫生出版社病理生理学13一、病因与发病机制人民卫生出版社病理生理学（一）胰岛素分泌障碍14人民卫生出版社病理生理学免疫因素遗传因素环境因素胰岛β细胞损害1.免疫因素15人民卫生出版社病理生理学（一）胰岛素分泌障碍（1）细胞免疫介导1）介导细胞毒性T淋巴细胞作用2）辅助性T淋巴细胞分泌自身抗体3）T淋巴细胞、巨噬细胞释放细胞因子16人民卫生出版社病理生理学（一）胰岛素分泌障碍（3）胰岛β细胞凋亡细胞因子诱导β细胞凋亡作用途径：1）诱导胰岛β细胞NOSmRNA表达2）PLA2激活，诱导胰岛β细胞凋亡3）Fas-FasL途径（2）自身抗体形成：胰岛细胞自身抗体产生，损伤β细胞2.遗传因素基因突变，促发或加重胰岛β细胞自身免疫性损伤（1）组织相容性抗原基因17人民卫生出版社病理生理学（一）胰岛素分泌障碍β细胞免疫耐受性选择性环境因素与特殊细胞膜抗原的相互作用自身免疫性损伤（2）细胞毒性T淋巴细胞相关性抗原4基因18人民卫生出版社病理生理学（一）胰岛素分泌障碍CTLA-449/A的多态性表达激活各种T淋巴细胞胰岛β细胞自身免疫反应性破坏（3）叉头蛋白3基因19人民卫生出版社病理生理学（一）胰岛素分泌障碍叉头蛋白3基因表达异常CD4+CD25+Treg细胞减少自身免疫耐受障碍T细胞介导胰岛β细胞选择性破坏（4）胸腺胰岛素基因表达20人民卫生出版社病理生理学（一）胰岛素分泌障碍胰岛素启动区内的糖尿病易感基因胸腺中胰岛素基因表达胸腺对胰岛素反应性T细胞的选择3.环境因素（1）病毒感染：1）病毒直接破坏β细胞2）病毒作用于免疫系统，诱发自身免疫21人民卫生出版社病理生理学（一）胰岛素分泌障碍3）分子模拟作用使胰岛细胞失去免疫耐受（2）化学物质损伤：1）对胰岛细胞的直接毒性作用2）-SH直接导致胰岛β细胞溶解-SH诱导胰岛β细胞产生自身免疫（3）饮食因素：牛奶蛋白与β细胞表面抗原交叉免疫反应22人民卫生出版社病理生理学（一）胰岛素分泌障碍（二）胰岛素抵抗（insulinresistance）概念：胰岛素作用的靶组织和靶器官（主要是肝脏、肌肉和脂肪组织）对胰岛素生物作用的敏感性降低，可引起高血糖症，而血液中胰岛素含量可正常或高于正常分为受体前、受体和受体后三个水平23人民卫生出版社病理生理学1.受体前缺陷胰岛β细胞分泌的胰岛素生物活性下降，失去对受体的正常生物作用（1）胰岛素基因突变24人民卫生出版社病理生理学胰岛素基因点突变一级结构的改变胰岛素原转变成胰岛素不完全变异胰岛素与受体的结合能力或生物活性降低（二）胰岛素抵抗（insulinresistance）（2）胰岛素抗体形成：内源性抗体外源性抗体2.受体缺陷细胞膜上的胰岛素受体数量减少或功能下降，胰岛素不能与受体正常结合，使胰岛素不能发挥降低血糖的作用（1）胰岛素受体异常：胰岛素受体基因（insulinreceptorgene，IRG）突变，受体数量减少或活性下降（2）胰岛素受体抗体形成：竞争性抑制胰岛素与其受体的结合25人民卫生出版社病理生理学（二）胰岛素抵抗（insulinresistance）3.受体后缺陷胰岛素与靶细胞受体结合后，信号向细胞内传递引起一系列代谢过程，包括信号传递、放大、蛋白质-蛋白质交联反应，磷酸化与脱磷酸化以及酶促级联反应等多种效应26人民卫生出版社病理生理学（二）胰岛素抵抗（insulinresistance）葡萄糖摄取与胰岛素抵抗GlucoseutilizationGLUT4转位与胰岛素抵抗outsideinside（1）胰岛素受体底物（IRS）异常1）IRS的不正常降解2）IRS磷酸化异常3）IRS的分布异常29人民卫生出版社病理生理学（二）胰岛素抵抗（insulinresistance）（2）PI3K异常（3）Akt/PKB异常（4）GLUT-4异常outsideinsideAS160与葡萄糖摄取Aktsubstrateof160kDaGTP酶活化蛋白AS160被磷酸化后，其GTP酶活性丧失Akt/PKBinsulin，（胰岛素）IR，insulinreceptor，（胰岛素受体）IRS，insulinreceptorsubstrate，（胰岛素受体底物）PI3K，phosphatidylinositol3-kinase，（磷脂酰肌醇3激酶）Akt/PKB，proteinkinaseB，（蛋白激酶B）AS160，Aktsubstrateof160kDa，（160kDa的Akt底物）GLUT4，glucosetransporter4，（葡萄糖转运蛋白4）glucoseuptake，（葡萄糖摄取）GSK-3，glycogensynthasekinase3，（糖原合成酶激酶3）GS，glycogensynthase，（糖原合成酶）glycogensynthesis，（糖原合成）FoxO1，ForkheadboxproteinO1，(叉头框蛋白O1)G-6-Pase，glucose-6-phosphatase，（葡萄糖-6-磷酸酶）PEPCK，phosphoenolpyruvatecarboxykinase，（磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶）gluconeogenesis，（糖异生）hypoglycaemiceffect，（降糖效应）胰岛素信号转导途径异常32人民卫生出版社病理生理学胰岛素抵抗的机制33人民卫生出版社病理生理学基因缺陷（遗传性）环境因素（获得性）受体前缺陷受体缺陷受体后缺陷胰岛素受体异常胰岛素受体抗体形成胰岛素信号转导障碍胰岛素抵抗胰岛素基因突变胰岛素抗体形成1.胰高血糖素分泌的抑制受损2.胰岛α细胞对葡萄糖的敏感性下降3.胰高血糖素对β细胞的作用异常4.胰岛α细胞的胰岛素抵抗34人民卫生出版社病理生理学（三）胰高血糖素分泌失调1.肝源性高血糖肝硬化、急慢性肝炎、脂肪肝等2.肾源性高血糖尿毒症、肾小球硬化等3.应激性高血糖4.内分泌性高血糖5.妊娠性高血糖6.药物性高血糖35人民卫生出版社病理生理学（四）其他因素36二、高血糖对机体的影响人民卫生出版社病理生理学37人民卫生出版社病理生理学（一）代谢紊乱1.高血糖对心血管系统的影响（1）心肌细胞凋亡，心肌损伤（2）内皮细胞损伤（3）血黏滞度增加（4）微血管病变：视网膜病、肾病小血管病变：心脏疾病外周血管病变：肢端坏疽38人民卫生出版社病理生理学（二）多系统损害大血管病变：动脉粥样硬化2.高血糖对神经系统的影响（1）神经病变：外周神经病变；自主神经病变发生机制：代谢改变；渗透压张力改变（2）脑缺血损伤：发生机制：1）缺血缺氧2）细胞外谷氨酸盐积聚3）脑血管内皮损伤39人民卫生出版社病理生理学（二）多系统损害3.高血糖对免疫系统的影响吞噬细胞功能降低发生机制：（1）吞噬细胞黏附、趋化、吞噬和杀菌减弱（2）血中超氧化物水平增高，氧化损伤40人民卫生出版社病理生理学（二）多系统损害4.高血糖对血液系统的影响血液凝固性增高，血栓形成发生机制：（1）纤维蛋白溶解酶原激活物抑制剂活性增加（2）纤维蛋白溶解酶原激活物活性降低（3）全血黏度和血浆黏度增高（4）血液高渗，血黏度的升高41人民卫生出版社病理生理学（二）多系统损害5.高血糖对眼晶状体的影响白内障6.高血糖对其他器官、系统的影响（1）皮肤：萎缩性棕色斑、皮疹样黄瘤（2）骨和关节的病变：关节损伤、骨质疏松42人民卫生出版社病理生理学（二）多系统损害高血糖对机体功能的影响43人民卫生出版社病理生理学（一）饮食治疗（二）运动疗法（三）药物治疗1.降糖药物2.胰岛素治疗3.其他治疗44人民卫生出版社病理生理学三、高血糖症防治的病理生理基础45第二节低血糖症（Hypoglycemia）人民卫生出版社病理生理学空腹血糖浓度低于2.8mmol/L（50mg/dl）1.血糖浓度过低2.交感神经兴奋3.脑细胞缺氧46人民卫生出版社病理生理学概念1.胰性（胰岛β-细胞功能亢进、胰岛α-细胞功能低下等）2.肝性（肝癌、糖原积累病等）3.内分泌异常（垂体功能低下、肾上腺皮质功能低下等）4.肿瘤（胃癌等）5.饥饿或不能进食47人民卫生出版社病理生理学低血糖的病因以神经系统为主，尤其是交感神经和脑部：1.交感神经兴奋性增强2.中枢神经系统损伤3.低血糖发作的警觉症状不敏感48人民卫生出版社病理生理学低血糖对机体的影响1.病因学防治（1）积极寻找致病原因（2）摄入足够碳水化合物（3）避免过度疲劳及剧烈运动2.低血糖发作时的处理原则迅速补充葡萄糖，恢复正常血糖水平49人民卫生出版社病理生理学低血糖防治的病理生理基础思考题高血糖症引起的高渗性非酮症糖尿病昏迷与低血糖症引起的低血糖昏迷有什么区别？（病因，临床表现，检查，诊断与鉴别诊断，治疗）临床常用的降糖药物二甲双胍和罗格列酮的降糖机制是什么？