晚期胃癌的靶向治疗进展

晚期胃癌的靶向治疗进展靶向药物为晚期胃癌患者带来新的希望1.MuradA.M,etal.Cancer1993;72:37–41.2.VanhoeferU,etal.JClinOncol2000;18:2648–2657.3.AjaniJA,etal.ASCOGastrointestinalCancersSymposium2009;Abstract8.4.VanCutsemE,etal.JClinOncol2006;24:4991–4997.5.DankM,etal.AnnOncol2008;19:1450–1457.6.CunninghamD,etal.N.Engl.JMed2008;358:36–46.7.KangY.K,etal.AnnOncol2009;20:666–673.8.VanCutsemE,etal.JClinOncol2009;27:Abstract4509.9.FuchsCS,etal.Lancet.2014Jan4;383(9911):31-9.10.ASCO2014.Abstract#4003.曲妥珠单抗X/FC*(8)EOX(6)XP(7)ECX(6)ECF(6)DCF(4)EOF(6)IF(5)CF(4)FAMTX(2)BSC(1)C+S1(3)HER2IHC2+/FISH+和IHC3+雷莫卢单抗(9)阿帕替尼(10)一线二线二线后细胞毒药物治疗进入平台期靶向治疗正在研究中的胃癌靶点与药物WongH,YauT.TheOncologist2012;17:346-358.西妥昔单抗帕尼单抗曲妥珠单抗贝伐珠单抗FigitumumabGDC-0449拉帕替尼厄洛替尼吉非替尼索拉非尼舒尼替尼依维莫司细胞生存/增殖GSK089RasRafMEKERKP13KAktmTORSmoGli-1Ptch-1PTENHhIGF-1RPDGFRVEGFRHER-2HER-1VEGFMet晚期胃癌靶向治疗研究进展靶点药物研究人群n试验设计主要终点研究结果HER2单抗曲妥珠单抗ToGAHER2+晚期GC一线584X/F+P±HerceptinOS成功HER2TKI拉帕替尼LOGiCHER2+晚期GC545XELOX±LapatinibOS失败TYTANHER2+转移性GC二线261Paclitaxel±LapatinibOS失败EGFR西妥昔单抗EXPAND晚期GC一线904XP±CetuximabPFS失败帕尼单抗REAL3晚期GC553EOX±panitumumabOS失败mTOR依维莫司GRANITE-1晚期GC一线后648BSC±EverolimusOS失败C-METRilotumumabRILOMET-1晚期GC一线610ECX±RilotumumabOS进行中OnartuzumabMetGastricHER2-MET+晚期GC800mFOLFOX6±OnartuzumabOS进行中VEGF贝伐珠单抗AVAGAST晚期GC一线774XP±AvastinOS失败VEGFRRamucirumabRAINBOW晚期GC一线后665Paclitaxel±RamucirumabOS成功REGARD355安慰剂vsRamucirumabOS成功阿帕替尼NCT01512745晚期GC二线后270安慰剂vs阿帕替尼OS成功VEGFRPDGFRRAF瑞戈非尼INTEGRATE晚期GC一二线后152BSC+瑞戈非尼vsBSC+安慰剂PFS成功代表药物：Trastuzumab曲妥珠单抗Lapatinib拉帕替尼ToGA研究：曲妥珠单抗HER2-阳性*晚期胃癌患者(n=584)5-FU或卡培他滨a+顺铂(n=290)Ra由研究者的判别来选择；GEJ,胃食管连接部*通过中心实验室检测IHC(3+)和/或FISH(+)5-FU或卡培他滨a+顺铂+曲妥珠单抗(n=294)分层因素•局部晚期vs转移性•胃癌vs胃食管结合部癌•可测量vs不可测量•ECOG评分0-1vs2•卡培他滨vs5-FU全球、多中心、随机、开放III期临床研究BangYJ,etal.Lancet2010;376:687–6973803位患者接受筛选1810HER2-阳性*(22.1%)卡培他滨1000mg/m2bidd1-14q3wx65-FU800mg/m2/day持续静脉滴注d1-5q3wx6顺铂80mg/m2q3wx6曲妥珠单抗起始剂量8mg/kg，之后6mg/kgq3w直至进展ToGA：延长主要研究终点OS2.7个月时间(月)2942902772662462232091851731431471171139090647147563243243016211413712665401000处于风险的患者数11.113.80.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0024681012141618202224262830323436事件FC+TFC事件167182HR0.7495%CI0.60,0.91p值0.0046mOS13.811.1T,曲妥珠单抗BangYJ,etal.Lancet2010;376:687–697ToGA：延长次要研究终点PFS1.2个月0246810121416182022242628303234事件2942902582382011821419995626033411728721513393826261614020005.56.70.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0时间(月)FC+TFC事件226235HR0.7195%CI0.59,0.85p值0.0002mPFS6.75.5处于风险的患者数12222630BangYJ,etal.Lancet2010;376:687–6970102030405060ToGA：提高肿瘤缓解率12.8%2.4%32.1%34.5%意向治疗人群（ITT）总缓解率(ORR)=完全缓解率(CR)+部分缓解率(PR)p=0.0599p=0.0145F+C+曲妥珠单抗F+Cp=0.0017患者(%)CRPRORR12.8%6050403020100P=0.0599P=0.0145P=0.0017BangYJ,etal.Lancet2010;376:687–69747.3%41.8%5.4%LOGIC/Tytan研究：拉帕替尼1.HechtJR,etal.2013ASCOLBA4001.2.BangYJ,etal.2013ASCOGIAbstract11.治疗直至疾病进展或出现无法接受的毒性拉帕替尼+紫杉醇(N=132)紫杉醇(N=129)R经FISH证实HER2扩增且既往接受一种含氟嘧啶和/或顺铂方案治疗的AGC患者(N=261)•日本：100例•中国大陆：95例•韩国：46例•台湾：20例Tytan研究2：随机、开放性、对照III期研究（二线）LOGIC研究1：随机、双盲、对照Ⅲ期（一线）分层因素：既往曲妥珠单抗治疗，胃切除术状态主要终点：OS治疗直至疾病进展或出现无法接受的毒性拉帕替尼+奥沙利铂+卡培他滨安慰剂+奥沙利铂+卡培他滨R•组织学确认局部晚期不可切除或转移性疾病•当地/中心HER2阳性•可测量或可评估疾病•ECOGPS≤2•既往未接受姑息化疗分层因素：既往(新)辅助治疗，地区(亚洲、北美洲、其他)主要终点：OSLOGIC：没有达到主要终点OSHechtJR,etal.JClinOncol31,2013ASCOLBA4001.P=0.3492LOGIC：亚洲人群OS获益HechtJR,etal.2013ASCOLBA4001.ASIA亚组CapeOx+LCapeOx+P1.00.80.60.40.20.0051015202530354045时间(月)风险人群CapeOx+L1009370492516733CapeOx+P937747281911751CapeOx+LCapeOx+PMedian(95%CI)(mo)N=10016.5(13.3,20.2)N=9310.9(9.0,14.9)HR(95%CI)0.68(0.48,0.96)OSTytan：没有达到主要终点OSBangYJ,etal.2013ASCOGIAbstract11.0.00.20.40.60.81.0OS051015202530354045时间(月)LP(n=132)：中位11.0个月P(n=129)：中位8.9个月HR=0.8495%CI=0.64-1.11P=0.2088Tytan：HER2高表达亚组OS获益BangYJ,etal.2013ASCOGIAbstract11.0.00.20.40.60.81.00510152025303540450.00.20.40.60.81.00510152025303540LP(n=33)中位10.1个月P(n=29)中位8.7个月HR=1.1695%CI=0.67-2.02P=0.5851时间(月)时间(月)LP(n=52)中位14.0个月P(n=49)中位7.6个月HR=0.5995%CI=0.37-0.93P=0.0176IHC0/1+IHC3+OSOSToGA/Tytan研究结果思考同样针对HER2靶点，ToGA研究获得了阳性结果，但是拉帕替尼的TytAN研究却为阴性结果？提示即使针对同一靶点也并非所有药物都能获得阳性结果。ToGA研究的成功，让曲妥珠单抗在胃癌领域的应用成为大家关注的热点，使人们发现了HER2阳性胃癌这一特殊的胃癌亚型，成功开启了胃癌个体化诊疗的新纪元。Tytan研究的IHC3+亚组及LOGiC研究中的中国亚组结果显示患者使用拉帕替尼临床获益。但华东师范大学统计学专家邵军教授曾指出亚组分析存在混杂因素，可导致选择性偏差。HER2EGFRmTORC-METVEGFR抗EGFR代表药物：Panitumumab帕尼单抗Cetuximab西妥昔单抗EOC（n=275）表柔比星(E)50mg/m2d1奥沙利铂(O)130mg/m2d1卡培他滨(C)1250mg/m2/dd1-21RWaddell,etal,2012,ASCO,oralabstractsession,LBA4000未经化疗的患者局部晚期或转移性胃食管腺癌患者（n=553）PS评分0-2分mEOC－P（n=278）表柔比星(E)50mg/m2d1奥沙利铂(O)100mg/m2d1卡培他滨(C)1000mg/m2/dd1-21帕尼单抗(P)9mg/kgd1每3周/次1.试验计划入组730患者，实际入组553例2.2011年10月，IDMC根据中期分析结果(帕尼单抗组的OS显著较差:HR=1.53,P=0.006)停止入组，并将mEOC－P组受试者全部交叉到EOC试验组REAL-3研究：帕尼单抗Waddell,etal,2012,ASCO,oralabstractsession,LBA4000100806040200061218243036EOC(n=275)：中位OS11.3个月；1年生存率46%mEOC-P(n=278)：中位OS8.8个月；1年生存率33%HR=1.3795%CI=1.07-1.76P=0.013时间(月)OS(%)REAL-3：没有达到主要终点OSEXPAND研究：西妥昔单抗主要终点：PFS(独立评估)•统计学假设：80%的效力，α=0.05的条件下检测到HR=0.8，需要发生631例事件•即中位PFS从5.6个月延长到7个月，中位OS个月从10个月延长到12.5个月•共需入组870例患者次要终点：OS、ORR、安全性、QoL、生物标志物试验期间进行了方案调整，数据最终分析时间改为发生631个PFS事件或2012年3月31日(两者择先选择其一，实际选择了后者)，原因是PFS事件实际发生率低于预期。随机C+XP组（n=455）西妥昔单抗(C)：起始400mg/m2250mg/m2/