第十一章--药物制剂新技术与新剂型

药物制剂技术第十一章药物制剂新剂型与新技术课时目标1.熟悉固体分散技术、包合技术、微球和微囊、纳米球和纳米囊、纳米乳和亚纳米乳、脂质体的基本概念，了解研究这些技术的意义和制备方法。2.熟悉缓释与控释制剂、靶向制剂、透皮吸收制剂和生物技术药物制剂的基本概念和特点，了解其制备方法和实际应用。3.能说出缓释、控释制剂的优缺点。第一节药物制剂新技术第二节缓释和控释制剂第三节经皮吸收制剂第四节生物技术药物导学情景某男性，60岁，在一次体检中血压血糖高于正常，后就医确诊为中度高血压伴2型糖尿病。医生给予药物治疗，药物多达5种，均为普通制剂（盐酸二甲双胍、非洛地平片等），一日三餐均需用药。刚开始患者能按医嘱按时用药，血压血糖得到控制，几个月后一次复诊中发现血压血糖均有所升高，医生了解，原来病人一日三餐均需服药，产生厌烦心理，未按时服药或忘记服药。于是医生给予更换长效缓释药物（盐酸二甲双胍缓释片、非洛地平缓释片等），服药量及服药次数减少。患者用药依从性提高，病情重新得到控制。情景描述导学情景药物制剂新技术与新剂型有广阔的应用前景，能更好地为人类的健康事业服务，随着社会的进步，应用也将越来越普遍，我们有必要了解、熟悉部分药物制剂的新技术与新剂型。本章主要介绍药物新技术和新剂型的分类、基本概念、常用技术和制备方法。学前导语第一节药物制剂新技术一、固体分散技术二、包合技术三、微囊和微球的制备技术四、纳米囊和纳米球的制备技术五、纳米乳和亚纳米乳的制备技术六、脂质体的制备技术一、固体分散体固体分散体是将难溶性药物高度分散在另一种固体载体（或称基质）中的固体分散体系。该制备技术称为固体分散技术。难溶性药物通常以分子、胶态、微晶或无定形状态分散在另一种水溶性材料中或分散在难溶性、肠溶性材料中呈固体分散体。特点：提高难溶性药物的溶出速率和溶解度，以提高药物的生物利用度。（一）概述（二）常用的载体材料：三大类水溶性载体材料难溶性载体材料肠溶性载体材料一、固体分散体（二）常用载体材料水溶性载体材料聚乙二醇类（PEG）聚维酮类（PVP）表面活性剂类纤维素衍生物一、固体分散体（二）常用载体材料水不溶性载体材料纤维素类聚丙烯酸树脂类其他类肠溶性载体材料纤维素类聚丙烯酸树脂类一、固体分散体（三）常用固体分散体类型1．简单低共熔混合物药物与载体材料两者共熔后，骤冷固化2．固态溶液固体药物在载体中（或载体在药物中）以分子状态分散而成的分散体系。3．共沉淀物由固体药物与载体二者以恰当比例混合，形成共沉淀无定形物。一、固体分散体(四）常用制备方法熔融法溶剂法溶剂－熔融法研磨法溶剂喷雾干燥法一、固体分散体熔融法本法简便，适用于对热稳定的药物，适用于熔点低、不溶于有机溶剂的载体材料。药物载体材料加热剧烈搅拌迅速冷却骤冷成固体熔融一、固体分散体药物载体材料有机溶剂蒸去有机溶剂干燥即得共溶溶剂法本法可避免高热，适用于对热不稳定或易挥发的药物。一、固体分散体溶剂－熔融法本法可避免高热，适用于对热不稳定或易挥发的药物。药物溶液熔融载体熔融固化即得一、固体分散体二、包合技术β-环糊精包合物在药剂上的应用包合物的制备包合技术系指一种分子（客分子）被包嵌于另一种分子（主分子）的空穴结构内形成的复合物。（一）概述二、包合技术β-环糊精包合物在药剂上的应用掩盖药物的不良臭味和降低刺激性增加药物的溶解度和溶出度提高药物稳定性液体药物粉末化与防挥发减慢水溶性药物的释放，调节释药速度，起缓控释作用二、包合技术包合物的制备饱和水溶液法即得CYD饱和水溶液客分子药物搅拌混合30min以上过滤洗净干燥即得β-CYD2～5倍量水混合研匀研磨洗净加药物研磨法二、包合技术包合物的制备冷冻干燥法适用于制成包合物后易溶于水、且在干燥过程中易分解、变色的药物。所得包合物外形疏松，溶解性能好，可制成粉针剂。喷雾干燥法适用于难溶性、疏水性药物。二、包合技术（一）概述微型包囊其成囊与成球的制备过程过程通称微型包囊术，简称微囊化。利用天然的或合成的高分子材料（简称囊材），将固体或液体药物（简称囊心物）包裹而成的封闭的微型胶囊（药库型），称为微囊，外观呈粒状或圆球形，一般直径在5～400μm之间。药物溶解和（或）分散在高分子材料中，形成骨架型微小球状实体，称为微球。一般直径为1～250μm。三、微囊和微球的制备技术药物微囊化后目的：•增加药物的稳定性•延长药物的作用时间•防止药物在胃内破坏或对胃的刺激作用•掩盖药物的不良臭味•防止药物的挥发损失•使某些液体药物固体化•减少复方制剂中的配伍禁忌（二）微囊的制备物理机械法化学法相分离-凝聚法•单凝聚法•复凝聚法•喷雾干燥法•喷雾凝结法•空气悬浮法•锅包衣法固体或液体药物混浊液（或乳浊液）3%~5%明胶溶液10%醋酸溶液调至pH3.5~3.8加稀释液凝聚囊加60%硫酸纳溶液50℃37%甲醛溶液（用20%NaOH调至pH8~9）沉降囊固化囊（15℃以下）水洗至无甲醛微囊制剂单凝聚法工艺流程•复凝聚法制备复凝聚法是利用两种聚合物在不同pH时,电荷的变化（生成相反的电荷）引起相分离-凝聚的方法。如阿拉伯胶和明胶作囊材,药物与阿拉伯胶（带负电荷）混合制成混悬液或乳剂,再与明胶溶液混合（此时明胶带负电荷）,用稀酸调节pH4.5以下使明胶全部带正电荷，与带负电荷的阿拉伯胶凝集，将药物包裹成微囊。微球的制备方法与微囊的制备有相似之处。明胶微球—乳化交联法白蛋白微球—液中干燥法或喷雾干燥法（三）微球的制备四、纳米囊和纳米球的制备技术纳米粒是由高分子物质组成的骨架实体，药物可以溶解、包裹于其中或吸附在实体上。纳米粒分为骨架实体型的纳米球和膜壳药库型的纳米囊。制备方法：乳化聚合法天然高分子法液中干燥法自动乳化法五、纳米乳和亚纳米乳的制备技术（一）概述纳米乳是粒径为10~100nm的乳滴分散在另一种液体中形成的热力学稳定的胶体分散系统，其乳滴多为大小比较均匀球形，透明或半透明，经热压灭菌或离心也不能使之分层。亚纳米乳粒径在100~500nm之间，外观不透明，呈浑浊或乳状，稳定性介于纳米乳与普通乳（乳滴大小1~100μm），虽可热压灭菌，但加热时间太长或数次加热会分层。乳剂粒径普通乳1~100μm亚纳米乳100~500nm纳米乳10~100nm普通乳纳米乳增加乳化剂并加入助乳化剂纳米乳由于需要乳化剂的量比较大，如何降低乳化剂的用量，从而降低纳米乳的毒性，是目前探讨较多的问题之一五、纳米乳和亚纳米乳的制备技术（二）纳米乳的制备1．需要大量乳化剂2．需要加入辅助乳化剂3．确定处方将亲水性乳化剂同辅助乳化剂按要求的比例混合，在一定温度下搅拌，再加一定量的油相，混合搅拌后，用水滴定至澄明，即得。纳米乳中的油、水仅在一定比例范围内互溶，在水较多的某一范围内形成O/W型纳米乳，在油较多的某一范围内形成W/O型纳米乳。五、纳米乳和亚纳米乳的制备技术六、脂质体的制备技术脂质体（类脂小球）是指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的超微型球状载体。分类：单室脂质体多室脂质体组成：磷脂和胆固醇注入法薄膜分散法冷冻干燥法超声波分散法高压乳匀法六、脂质体的制备技术第二节缓释与控释制剂一、概述（一）缓释与控释制剂的概念缓释制剂：指用药后能在较长时间内持续缓慢非恒速释放药物以达到长效作用的制剂。控释制剂：指药物能在预定的时间内缓慢恒速或接近恒速释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。广义的控释制剂包括控制释药的速度、方向和时间，靶向制剂、经皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。第二节缓释与控释制剂一、概述（二）缓释与控释制剂的特点1.可以减少服药次数。2.使血药浓度平稳。3.可减少用药的总剂量，以最小剂量达到最大药效。4.释药率及吸收率不一致、制备工艺复杂、价格较高、某些药物不宜制成缓控制剂等，在广泛应用上有局限性。第二节缓释与控释制剂一、概述（一）包衣型制剂1.包衣型制剂的特点2.常用包衣材料（1）蜡质包衣材料（2）微孔包衣材料（3）胃溶性包衣材料（4）肠溶性包衣材料第二节缓释与控释制剂二、口服缓释与控释制剂鲸蜡、硬脂酸、氢化植物油和巴西棕榈蜡等，主要用于各种含药颗粒和小球乙基纤维素、醋酸纤维素、聚乙烯等，多为不溶性聚合物，可加入可溶性物质（如微粉化糖粉、聚乙二醇）作为膜的致孔剂常用的有羟丙基纤维素等常用的有邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPCMP)、聚丙烯酸树脂等（二）骨架型缓释、控释制剂是指药物和一种或多种惰性固体骨架材料通过压制或融合技术制成的制剂。骨架片•不溶性骨架片•亲水性凝胶骨架片•溶蚀性骨架片第二节缓释与控释制剂二、口服缓释与控释制剂（三）渗透泵制剂是利用渗透压原理制成的一类控释制剂。渗透泵片组成：药物、半透膜材料、渗透压活性物质、推动剂第二节缓释与控释制剂二、口服缓释与控释制剂靶向制剂（TDS）是指载体将药物通过局部给药或全身血液循环，选择性地浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。分类被动靶向制剂主动靶向制剂物理化学靶向制剂第二节缓释与控释制剂三、靶向制剂•被动靶向制剂是指药物利用载体被动地被机体摄取到靶位的自然靶向制剂。•用修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。•用某些物理化学方法可使靶向制剂在特定部位发挥药效。（一）经皮吸收制剂的概念及特点经皮吸收制剂又称经皮给药系统（TDDS），指经皮肤敷贴方式给药而起治疗或预防疾病作用的一类制剂，既可以起局部作用也可起全身作用。常用的剂型为贴剂。第二节缓释与控释制剂四、经皮吸收制剂•TDDS也有其局限性，如起效较慢，且多数药物不能达到有效治疗浓度；•TDDS的剂量较小，一般认为每日超过5mg的药物就不能制成理想的TDDS；•对皮肤有刺激性和过敏性的药物不宜设计成TDDS。•另外，TDDS生产工艺和条件也较复杂。（1）避免了口服给药可能发生的肝脏首过效应及胃肠灭活，同时减少胃肠给药的副作用。（2）维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减小了血药浓度峰谷波动现象，增强了治疗效果。（3）延长作用时间，减少用药次数。（4）通过调节给药面积和调节给药剂量，减少个体差异。（5）给药方便，患者可以自主用药，也可随时停止用药。第二节缓释与控释制剂四、经皮吸收制剂•TDDS也有其局限性，如起效较慢，且多数药物不能达到有效治疗浓度；•TDDS的剂量较小，一般认为每日超过5mg的药物就不能制成理想的TDDS；•对皮肤有刺激性和过敏性的药物不宜设计成TDDS。•另外，TDDS生产工艺和条件也较复杂。第二节缓释与控释制剂四、经皮吸收制剂（二）经皮吸收制剂的分类1．膜控释型2．黏胶分散型3．骨架扩散型4．微贮库型（三）常用的渗透促进剂1．表面活性剂十二烷基硫酸钠（SLS）2．氮酮类化合物月桂氮卓酮3．醇类化合物乙醇、甘油及聚乙二醇等第二节缓释与控释制剂四、经皮吸收制剂•主要由背衬层、药物贮库、控释膜层、黏胶层和防黏层（保护层）五部分组成第三节生物技术药物制剂一、概述（一）生物技术的基本概念生物技术或称生物工程，是应用生物体（包括微生物、动物及植物细胞）或其组成部分（细胞器和酶），在最适条件下，生产有价值的产物或进行有益过程的技术。主要包括基因工程、细胞工程与酶工程。此外还有发酵工程（微生物工程）与生化工程。基因工程又称遗传工程，它是经体外非同源DNA重组，使基因转移到宿主细胞中，使后者获得纯品，为生产低耗、廉价产品开辟了一条新途径。细胞工程包括基因、染色体、基因组、细胞质、细胞融合工程，细胞融合技术亦称细胞杂交技术，是生产单克隆抗体一类试剂或药物的主要手段。酶工程是将水溶性的固相酶，在酶促反应中以固相状态作为底物，产生纯酶。（二）生物技术药物及其制剂的研究生物技术药物多为多肽类和蛋白质类药物。目前已批准上市的有人胰岛素、人生长激素、干扰素、白细胞介素、乙肝疫苗、组织纤溶酶原激活素等。第三节生物技术药物制剂一、概述知识链接治疗侏儒症的人生长激素，一名患儿一年的用量，如采用生物