丹参、三七不同配比的多目标模糊优化研究

∆为并列第一作者。商洪才，男，31岁。主治医师，在读医学博士生；李梢，男，30岁。博士后。*国家重点基础发展规划资助项目（G1999054403）丹参、三七不同配比的多目标模糊优化研究*商洪才∆1李梢∆2高秀梅1指导：张伯礼1王永炎31天津中医学院中医药研究中心，天津，300193；2清华大学生物信息学教育部重点实验室，北京，100084；3中国中医研究院，北京，100700摘要：目的：针对方剂配伍研究中最优剂量配比的分析和预测，对丹参、三七7种不同剂量组合治疗实验性急性心肌缺血犬的数据进行处理，从而建立了一种适用于方剂最优剂量配比分析的综合评价方法。方法：采用多目标优化、模糊综合评判方法。结果：明确了丹参、三七不同配比的总体药效及其趋势，发现丹参、三七10:6、10:3组对病变的改善程度与消心痛对照组接近，是实验所选各比例的最优。结论：此方法适用于中成药二次开发中方剂最优剂量配比分析的综合评价。关键词：丹参，三七，多目标优化，模糊综合评判中图分类号：实验中，通过小样本随机化分组、动态观测多种效应指标得到一系列真实信息，未做剔除和筛选，称之为小样本高维数多效应复杂信息[1]。利用常规统计方法处理这些信息，由于分组多、样本小，结果反映更多的是趋势和朝向，而统计学上没有显著意义。既不可能依靠无限制的增加样本例数以求得统计学上的显著差异；同时利用专业知识进行综合分析的能力相对不足，可能会造成信息丢失。因此更多地寄希望于新的思维和方法出现。近十多年来，研究者们注意到将模糊数学应用于多目标综合评价之中，以解决评价问题中存在的模糊性，特别是对于定性信息较多的问题。模糊综合评判(FuzzyComprehensiveAssessment)是其中的一种重要方法[2]。它首先建立问题的目标集和评定集，分别确定它们的隶属度向量，然后在各个单目标评判的基础上，通过模糊映射得出多目标综合评价结果。不少决策问题也采用了结合模糊数学的评价方法，另外，在前面所提到的评价方法中，多数方法不仅指标的权重一般都要由专家给定，而且定性信息也多是通过人的主观判断予以量化。而人的判断偏好固有的模糊性以及定性信息的模糊性，也要求人们用模糊数学的方法来处理上述问题，以得到更符合实际的客观结果。在中药配比优选研究的多目标系统中，由于不同的药物组合对指标的影响往往不是一致的，不同的组合会对不同的指标产生相反的影响，因此，在中药配方研究中，就是寻找在对某些关键的指标不能太坏的约束下使得目标更优的可行解。并且根据不同的组合的药效综2合评价对药物的不同的组合进行比较，选出最优的药物组合，并且可预测可能的药物组合范围。1研究目的根据所有相关指标的综合考虑，寻找7个不同比例给药组在治疗心血管病上的最优[1]。2研究对象2.1数据来源：国家重点基础研究发展规划项目（973）项目：“方剂关键科学问题的基础研究”丹参、三七对实验性急性心肌缺血犬影响的实验研究结果[1，3，4]。2.2数据分组：分为10组，包括假手术组、模型组、消心痛治疗对照组，丹参、三七10/0，10/1，10/3，10/6，10/10，1/10，0/10七种不同配比治疗组。每组5只犬。2.3检测指标：（1）反映心肌缺血的直观指标：心外膜心电图ΣST，心外膜心电图N-ST，缺血范围（缺血区/左室），缺血范围(缺血区/全心)，磷酸肌酸激酶同工酶(CKMB)，心肌钙蛋白(cTnI)。（2）反映心脏状态的金指标，通过超声流量计测量得到：血流动力学—冠脉流量(ml/min)，心肌耗氧量。（3）血流动力学：心率（次/分），平均动脉压（mmHg），左室内压峰值(mmHg)，左室内压上升最大速率，左室舒张末期压(mmHg)，左室内压下降最大速率，心输出量(ml/min)，心脏指数，总外周血管阻力，左室做功指数。（4）辅助指标1、2：一氧化氮(NO)，内皮素(ET)；超氧化物歧化酶(SOD)，丙二醛(MDA)。2.4数据类型：依据采样时间的不同，分为5类数据：（1）7个时间点采样数据：分别在结扎前、结扎后、给药后30min、60min、90min、120min、180min；（2）6个时间点采样数据：分别在结扎后、给药后30min、60min、90min、120min、180min；（3）4个时间点采样数据：结扎前、结扎后、给药后30min、90min；（4）2个时间点采样数据：治疗前，治疗后；（5）1个时间点采样数据：治疗后。3研究方法3.1多目标优化的数学表示：对多目标系统，优化问题一般可以表述为如下形式：TmXfXfXfopt)]()()([21，，，st.0)(Xgk(k=1，2，…，p)TixX][(i=1，2，…，n)X为决策变量，)21)((mjXfj，，，表示建立的m个与X有关的目标函数；)21(0)(pkXgk，，，是p个约束条件；TmXfXfXfopt)]()()([21，，，是对向量形式的m个目标优化，可以求最大值，也可以求最小值。33.2多目标优化中的权系数确定：这是多目标优化的问题转化为单目标优化的关键问题，权系数的确定对于评判结果的正误优劣有着极为重要的影响，通常确定权系数的方法如下：1）神经网络方法。根据实际情况确定训练样本，利用神经网络的自学习功能，逐渐使输出结果收敛至满意值，此时输入函数中的权系数即为所求。这种方法适应面广、精度高，但计算工作量较大。2）求解法。在建立专家系统的过程中，对专家成功判断的经验进行统计处理，建立基于实践的模糊关系矩阵Ａ，再以专家对该类问题的典型评判结果Ｂ为准则得到模糊关系方程组Ａ·Ｗ=Ｂ，求解得权系数向量Ｗ。主要问题是有时无解，需采取其他办法寻找近似解。3）专家评估法。这是目前最常用的方法。在充分了解设计对象的基础上，由若干同行专家独立地给出各指标的权值，以平均值或加权平均值的办法综合所有专家意见，直接给出结果。或者邀请若干同行专家讨论协商对各指标进行重要性排序，由决策者自己依照设计意图确定权系数的数值，最后使用的权系数必须经过规范化处理。本研究采用专家评估法确定权系数，即根据各指标与冠心病的关联程度，由王永炎院士等同行专家独立地给出各指标权系数的数值，以加权平均值的办法综合所有专家意见，经过规范化处理后，本研究取参数权重矩阵为：对心肌缺血的直观指标的6个指标取权重为6；对反映心脏状态的2个金指标取权重为5；对血流动力学的10个指标取权重为4；对辅助指标1、2取权重为1。3.3计算步骤：3.3.1计算药效的相对作用评价药效的作用是根据药物作用前后的数值指标来衡量的，因为不同的个体由于个体性的差异，可能数值的绝对差异比较大，然而药物的作用对指标的数值改变却可能相差不多。如果有药物作用前的数值，则用药效作用后的数值减去作用前的数值作为新的数据。0,,,,,,,,,'TmjinmjinmjiXXX0T为各个指标药物作用前的时刻3.3.2其他组合与模型组的差异表示因为在一组实验中，为了尽量消除个体误差，通常都有几个不同的实验对象，如果只取均值作为评价标准，则不能衡量这几个数值的离散程度，定义在nT（n=1，…N）时间点上，mK(m=1，…M)指标，不同的实验组合iA(i=2，…I)与模型组的差异为：4记iA组在nT时间点，mK的实验数据的J个实验对象的数据为]'''[,,,,,1,,,1,nmJinminmiiiXXXXiJ表示I组有J个实验对象11,,111,,JJSXXnmiiwinmidd，，jnmjiiiXJX,,,'121222211nnsnsnSw)(iiXstds3.3.3对数据进行模糊化处理对得到的距离数值进行模糊化处理，模糊化后的数值代表了指标的相对改善程度，值域在[0，1]，对于一个指标来说，如果是正相关的指标，则越大越好；负相关的指标，则越小越好。隶属度函数为线性函数，定义如下：nmiinmiinminmiinmiddddd,,...2,,...2,,,,...2,,minmaxmax~正相关nmiinmiinmiinminmiddddd,,...2,,...2,,...2,,,,minmaxmin~负相关隶属度函数为sigmoid函数，定义如下：)(,,,,11)(~cxanminmiedfd2,,11inmidIcpdfdcanmiinmii)1)min(1ln(min1,,...2,,...2)min(,,...2nmiidf为最小的距离值对应的模糊度。一般给0.1。11p正相关的时候取1，负相关的时候取-1。3.3.4多目标优化，将多个参数指标转化为一个衡量指标在nT（n=1，…N）时间点上，不同的药物组合iA(i=2，…I)得到一个相关的m个指标的模糊表示，根据不同参数的大小对药物疗效的影响程度mW，定义不同的时间点，不同的药物组合的综合疗效为：5mnmimmidWWnd,,~1,这样就多个指标的优化求解问题转化为单目标的问题：则可以求出其他组合iA(i=2，…I)在nT（n=1，…N）时间点，所对应的药物效应值)(iAf，记作ninidAf,)(，记niinkAfAf)(max)(，则kA为所求的在nT时间点最佳药物组合。3.3.5按不同时间点分别给出一个权重，得出不同配比药物的整体治疗效果nninnidZZAf,1)(nZ为不同时间点的权重，均取值为1。4研究结果数据经上述处理后，在不同的时间点，不同药物配比组相对模型组（模型组作为0）改善程度的输出结果如表1所示。消心痛组、假手术组每个时间点指标的改善程度都居于前列，与事实相符，说明数据的处理过程符合实际意义。丹参、三七10/6组、10/3组每个时间点指标的改善程度也居于前列，说明两组的治疗效果为实验所选比例中疗效最优者。同时可见，在给药后30、60min期间10/3组对于各指标的改善程度优于10/6组，此后则10/6组占优；提示10/6组的特点在于疗效持久，而10/3组特点在于起效较迅速。表1取模糊化函数为Sigmoid函数时改善程度的输出结果组别给药后时间(min)疗后综合评判306090120180模型组0000000消心痛0.68820.64260.58890.61400.54710.62322.2488假手术0.66260.59090.59640.54950.55240.94292.393310/00.53170.46890.38470.39970.40120.49761.209010/10.25950.30670.33480.42550.48200.33730.665210/30.57200.65450.60460.60180.55650.37961.903010/60.51080.56650.62380.68670.57150.48991.971610/100.47020.45260.50440.54030.52400.43091.44450/100.53460.53090.48910.41150.36570.26901.12011/100.36300.30790.38690.30730.49770.37230.75535讨论本研究方法在数据处理过程中，包含以下特点：充分利用了数据的附加信息，包括参数指标的重要性，参数指标的大小对结果的影响；考虑了个体差异对药物疗效的影响，即考虑6了各个指标的前后变化；考虑了各实验组合抽样与样本总体的关系，定义的距离包括了平均值和方差的差异；利用了模糊数学和多目标优化理论的模糊度思想和多目标转化为单目标处理的思想。结果表明：消心痛组和假手术组在各个时间点相对于模型组的综合指标的改善程度都明显居于前列，说明本次数据处理结果可信。在7种不同配比中，丹参、三七10/6、10/3组可明显改善模型犬的病变，对病变的改善程度与消心痛组接近，提示二者及相应的区间为最优配比。同时，丹参、三七适宜的配比效果在整体调节功能上优于两种药的单独运用（10/0，0/10），这也为中医方剂配伍的有效性提供了依据。综上所述，本研究为中药配比优