肿瘤标志物的临床意义

肿瘤标志物的临床意义四川省肿瘤医院徐蓉生内容介绍第一部分：肿瘤标志物的简介第二部分：肿瘤标志物的临床意义及案例第一部分：肿瘤标志物的简介肿瘤标志物发展的三个重要阶段1964年苏联的Abelve发现甲胎蛋白（α-FetoproteinAFP）可用于肝细胞癌的诊断，其后Gold和Freedman从结肠癌组织中发现癌胚抗原（CarcinoembryonicAntigenCEA）。1975年以后由于单克隆抗体的应用，特别是一些与肿瘤有关的糖链抗体，又出现了一批可用于临床诊断的标志物，CA系列的单抗如：CA19-9、CA125等。1980年CooperWeinbery和Bishop发现癌基因，这将肿瘤标志的研究扩展提高到基因水平。肿瘤标志物（tumormarker）指恶性肿瘤细胞分泌或脱落到体液或组织中的物质或是宿主对体内新生物反应而产生并进入到体液或组织中的物质；反映肿瘤存在和生长；包括蛋白质、激素、酶（同工酶）、多胺及癌基因产物等；由于存在于患者的血液、体液、细胞或组织中，可用生物化学、免疫学及分子生物学等方法进行测定，对肿瘤的辅助诊断、鉴别诊断、观察疗效、监测病情有无复发以及预后评价具有一定的价值。理想的肿瘤标志物敏感性高；特异性高；肿瘤标志物浓度和肿瘤转移、恶性程度有关，能协助肿瘤分期和预后判断；肿瘤标志物浓度和肿瘤大小有关，标志物半衰期短，有效治疗后很快下降，较快反映体内肿瘤的实际情况；存在于体液特别是血液中易于检测。肿瘤相关抗原既存在于恶性肿瘤中，也存在于良性肿瘤、胚胎组织甚至正常组织中。并非恶性肿瘤绝对特异性产物，只是在恶性肿瘤患者中量明显增多。同一肿瘤可含多种肿瘤标志物。不同肿瘤或同一肿瘤的不同组织类型既可有共同的标志物，也可有不同的标志物。肿瘤和肿瘤标志物不是一一对应的关系肿瘤标志物临床运用原则联合检测肿瘤标志物动态随访肿瘤标志物的浓度值肿瘤标志物临床运用原则联合检测1.同一肿瘤可含有一种或多种TM2.不同肿瘤或同种肿瘤的不同组织类型可有共同的TM，也有不同的TM3.使用组合检测可提高灵敏度肿瘤标志物临床运用原则动态监测1.每个病人总是最佳自身对照，须有基础数据及动态检测数据2.恶性肿瘤患者，tm浓度明显高于正常值，或者是浓度呈逐步攀升，治疗后会下降，复发时又升高3.非恶性肿瘤者，往往指标增加的程度不高，或者出现一过性升高。肿瘤标志物临床运用原则定期测定应根据不同病人、不同肿瘤制定测定时间表治疗前1-2次确定基础值治疗后2-14天内测定第一次，以后每月测一次治疗后1-2年内TM显著降低后每三月测一次治疗后3-5年每年测1-2次治疗后6年每年测1次每次改变治疗方案，或怀疑复发和转移时，应及时测定TM浓度肿瘤标志临床应用价值原发性肿瘤的发现和探测；肿瘤高危人群的普查；肿瘤复发和转移的监测；肿瘤的鉴别诊断；肿瘤治疗的疗效观察；预后判断；肿瘤免疫显像；肿瘤标志靶向治疗。临床上仪器诊断肿瘤的局限性目前，临床上诊断肿瘤的方法有三种：■组织细胞学检查■生物化学检查方法■物理学检查:常规的物理学检查有：X光，B超，CT，MRI，PET-CT等即使最先进的检查技术和手段也存在着现实局限性，即在目前最精确的也仅仅是只能发现0.5cm以上的肿块。当肿块无症状而渐渐长到为自身所觉察的大小时，部分肿瘤已经处于中晚期，有的肿瘤已经发生了转移，很多病人已经丧失了最佳的治疗时期。第二部分：肿瘤标志物的临床意义及典型案例癌胚抗原(Carcinoembryonicantigen,CEA)【参考值】：血清〈5ng／mL。由Gold和Freedman于1965年首先从胎儿及结肠癌组织中发现的。分子量为22KD的多糖蛋白复合物，45％为蛋白质。一般情况下，CEA是由胎儿胃肠道上皮组织、胰和肝细胞所合成。CEA属于非器官特异性肿瘤相关抗原，分泌CEA的肿瘤大多位于空腔脏器，如胃肠道、呼吸道、泌尿道等。在临床上，当CEA大于60μg/L时，可见于结肠癌、直肠癌、胃癌和肺癌。由细胞分泌产生的CEA进入局部体液及血液中，因此在上述癌症的血清及胸、腹水，消化液内可出现CEA的异常增高。肺癌的胸水CEA往往高于血清。肠道炎症、息肉，肝硬化、肝炎等也可有轻度升高。吸烟者有3.9％左右可5ng/mL。癌胚抗原(Carcinoembryonicantigen,CEA)CA19-9（Carbohydrateantigen19-9）【参考值】：血清〈35KU/L。由Koprowski等与1979年用结肠癌细胞免疫小鼠，并与骨髓瘤杂交所得116NS19-9单克隆抗体。分子量为5000KD的糖类抗原，其结构为Lea抗原物质与唾液酸Lexa的结合物。CA19-9为消化道癌相关抗原，主要是胰腺癌和结、直肠癌的标志物。CA19-9＜1000KU/L有手术意义。肿瘤切除后CA19-9浓度会下降，如再上升，则可表示复发。当胰腺癌根治性切除后，血清CA19-9水平在两周内迅速降至正常范围。如果术后血清CA19-9降低后再升高，往往提示肿瘤复发或远处转移。上升的血清CA19-9一般发生在有复发或转移临床表现之前2～9个月（平均8.2个月）CA19-9（Carbohydrateantigen19-9）肝癌和胃癌等消化道癌的阳性率也会很高，诊断敏感度为60.8%,同时检测CEA和AFP可提高阳性检测率。有腹腔及盆腔腹膜后淋巴结广泛转移的患者，CA19-9的水平高达376.4KU/L，平均为(175±168.4)KU/L。良性疾患时如胰腺炎和黄疸，CA19-9浓度也可增高，必须加以鉴别。CA19-9（Carbohydrateantigen19-9）CA242（Carbohydrateantigen242)【参考值】：血清〈20KU/L。是较新的肿瘤标志物。是一种唾液酸化的鞘糖脂类抗原。总是和CA50一起表达，但两者受不同的单克隆抗体识别。对胰腺癌的诊断，优于CA199，敏感性可达66%～100%。对大肠癌的敏感性也达60%～72%。还可有助于肝癌、胃癌等其他肿瘤的诊断。CA242敏感性肿瘤阳性率胰腺癌和结肠癌≥50%直肠、胆囊、肺、胃、乳腺癌30%-49%骨转移癌、贲门、食道、肝癌、卵巢癌＜30%该项标志物检测不适用于鳞状细胞癌的诊断。敏感性：CA242与CA19-9在胆管良、恶性病变所致的梗阻性黄疸病人中，血清CA242阳性率分别为21%和65%；血清CA19-9分别为84%和79%。CA242敏感性较CA19-9低，特异性却高，对阻塞性黄疸的鉴别诊断具有重要意义。CA242CA19-9胆管良性病变21%（79%）84%（16%）胆管恶性病变65%79%CEA、CA19-9、CA242联合检测主要用于筛查消化系统恶性肿瘤，如胃癌、结直肠癌、胰腺癌、胆囊癌等。CEA较为广谱，可以用于多种腺癌临床随访。部分胆结石、胆管炎、胰腺炎病人CA19-9、CA242显示阳性。结肠癌肝转移病员信息A2检验编号：姓名项目数据参考值浓度单位项目数据参考值浓度单位性别CA19-9225.2435.00KU/LAFP149.6520.00ng/ml年龄NSE11.4513.00ng/mlFree-PSA0.741.00ng/ml病历号CEA57.855.00ng/mlPSA4.55.00ng/ml病员类别CA242144.7320.00KU/LCA125222.235.00KU/L床号Ferritin354.94*ng/mlHGH4.617.50ng/ml标本种类Beta-HCG1.233.00ng/mlCA15-324.5335.00KU/L送检日期送检医师检验日期检验师核对者C-12系统编号:重庆西南医院多肿瘤标志物蛋白芯片检测单*男性322ng/ml,女性219ng/ml甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）【参考值】：血清〈20ng／mL。由Bergstrandh和Czar于1956年在人胎儿血清中发现的。AFP是一种在电场中泳动于α-球蛋白区的单一多聚体肽链的糖蛋白。分子量平均为70KD，含糖4％。原发性肝细胞癌患者约77％AFP＞500ng／mL,约有18%的肝癌患者AFP不升高。病毒性肝炎，肝硬化患者AFP有不同程度的升高，但其水平常＜500ng／mL。生殖腺胚胎性肿瘤的患者血清中AFP可见升高。其它恶性肿瘤如胰腺癌、胆管癌等AFP含量也可升高；妇女妊娠3个月后，血清AFP开始升高，7－8个月时达到高峰，一般在400ng／mL以下，分娩后3周恢复正常。若孕妇血清中AFP异常升高，应考虑有胎儿神经管缺损畸形的可能性。甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）辅助诊断原发性肝癌的标准AFP500ng/ml持续4周。AFP由低浓度逐渐升高不降。AFP在200ng/ml以上的中等水平持续8周。铁蛋白(Ferritin,Fe)【参考值】：血清男性〈322ng／mL女性〈219ng／mLRichter等从恶性肿瘤细胞株中分离出的糖蛋白。分子量：450KD增高可见于：白血病、原发性肝癌、乳腺癌、肺癌、再生障碍性贫血以及难治性贫血、肝脏疾病、心肌梗塞等。降低可见于：缺铁性贫血、妊娠、哺乳期、营养不良等。AFP、Ferritin主要用于原发性肝癌的联合检测。部分肝炎患者可能会显示阳性。原发性肝癌病员信息C1检验编号：姓名项目数据参考值浓度单位项目数据参考值浓度单位性别CA19-99.2435.00KU/LAFP500.0020.00ng/ml年龄NSE1.7513.00ng/mlFree-PSA0.021.00ng/ml病历号CEA2.15.00ng/mlPSA0.045.00ng/ml病员类别CA2421.0020.00KU/LCA1254.7935.00KU/L床号Ferritin540.47*ng/mlHGH0.017.50ng/ml标本种类Beta-HCG0.023.00ng/mlCA15-34.135.00KU/L送检日期送检医师检验日期检验师核对者C-12系统编号:重庆西南医院多肿瘤标志物蛋白芯片检测单*男性322ng/ml,女性219ng/mlCA125（CancerAntigen125）【参考值】：血清〈35KU/L。由Bast等从上皮性卵巢癌抗原检测出。可被单克隆抗体OC125结合的一种糖蛋白。分子量为200KD。CA125是上皮性卵巢癌和子宫内膜癌的标志物，浆液性子宫内膜样癌、透明细胞癌、输卵管癌及未分化卵巢癌患者的CA125含量可明显升高。当卵巢癌复发时，在临床确诊前几个月便可呈现CA125增高，尤其卵巢癌转移患者的血清CA125更明显高于正常参考值。CA125值和肿瘤大小、肿瘤分期相关。50％I期卵巢癌患者和90％II期以上的卵巢癌患者血清CA125升高,有腹腔及盆腔腹膜后淋巴结广泛转移的患者，CA125水平高达2848KU/L，平均为(589±678)KU/L；95％的残存肿瘤患者的血清CA125浓度大于35KU/LCA125（CancerAntigen125）在其他一些肿瘤如乳腺癌40％、胰腺癌50％、胃癌47％、肺癌44％、结肠直肠癌32％、其他妇科肿瘤43％。子宫内膜异位症、盆腔炎、卵巢囊肿、胰腺炎、肝炎、肝硬化等也有一定的阳性率。孕期起始3个月、月经期、子宫纤维变性、急性输卵管炎、肝病、胸腹膜和心包感染等。CA125（CancerAntigen125)第一个化疗周期后，CAl25水平如能降至原来水平的l/10，表明病情转归良好。当血清CAl25水平低于65KU/L时，卵巢癌患者的5年生存率为42％，生存率高于血清CA125＞65KU/L的患者。CA125测定和盆腔检查的结合可提高检测的特异性。CA125（CancerAntigen125）CA15-3（Cca