肿瘤生物治疗

肿瘤生物治疗肿瘤治疗类型mainstreamtherapy:外科、放疗、化疗、生物等AlternativeandComplementarytherapy:中医药等强调综合治疗机体→肿瘤→治疗↓←↓←↓免疫功能肿瘤生物学特性疗效与毒付反应易感性转移与复发局部与全身耐药性单一与综合抗原性敏感与耐受肿瘤生物治疗及生物调节剂生物治疗定义：循环中细胞宿主有利放大免疫反应物质或措施=有血管分布肿瘤肿瘤不利异己性增强T／B细胞DCAPCCellNK免疫活性物Ab蛋白细胞因子细胞因子受体肿瘤生物治疗主要指免疫治疗策略1、抗原性↑differentenough表达水平Ag表达细胞比例抗原分子结构2、免疫功能strongenough细胞识别系统抗体3、肿瘤细胞诱导分化或凋亡4、细胞外基质5、肿瘤血管MolecularandcellularrequirementforimmuneactivationMolecules:MHCcostimulatorymoleculeB7Cytokines/chemokinesAntibodyCells:T-cell(Th;CTL);APC;BcellTumorAntigenTumorantigen:intracellular(8-11aa)+MHC1extracellular(larger)+MHC2Antigencategory:pointmutationsofoncogenesorsuppressorgenes:rasP21,P53mut+MHC1TcellChromosomalrearrangements:CMLbcr-abl+MHC1TcellAdultexpressinofdevelopmentalgene:MelanomaMAGE-1+HLA-A1TcellOverexpressionofadultgene:HER-2/neuChangeincarbohydratestructure:肿瘤细胞的基因修饰细胞因子:GM-CSF增强肿瘤免疫原性趋化因子MHC共刺激因子:第二信号因子肿瘤生物治疗失败原因肿瘤负荷大肿瘤抗原性弱，缺乏人特异性Ag机体免疫缺陷（先天性与获得性HIV）毒付作用免疫应答主动免疫治疗：用一些物质免疫荷瘤宿主，使宿主发生免疫反应，从而消除或抑制肿瘤生长。定义被动免疫治疗：给患瘤个体转输其患病前曾敏感的免疫制剂，如细胞或抗体，直接或间接抗肿瘤。过继性免疫：用细胞进行的被动免疫。免疫应答分类抗体：抗体或抗体+毒素/放射物等被动细胞：TIL，LAK间接疗法：去除或阻断血管生长因子和生长因子分类特异性肿瘤疫苗主动非特异性微生物产物细胞因子过继免疫（LAK/TIL）影响疗效因素T细胞：体内寿命黑瘤60天正常77-87肿瘤靶点抗原识别肿瘤负荷细胞因子/共刺激因子宿主因素：并发症主动特异性：黑色素瘤C自体C射线瘤苗＋BCG结肠癌C有效自体C＋病毒转基因C疫苗难疫苗以同种异体有效重纯化多肽／蛋白复问题：异质性／无特异性二院肿瘤科开展:新鲜组织制备,皮下注射(1次/周)Localimmunepresenceoftumor-infiltratingTlymphocyteshasbeenshowntocorrelatewithclinicaloutcomeinvertical-growth-phasemelanomaandinbreast,prostate,renal-cell,esophageal,andcolorectalcarcinomas.IntratumoralTCells,Recurrence,andSurvivalinEpithelialOvarianCancerN.Engl.J.Med.2003;348(3):203-213.ReducedInfiltrationofTumor-associatedMacrophagesinHumanProstateCancer:AssociationwithCancerProgressionCancerRes.,2000;60(20):5857-5861.PrognosticSignificanceofActivatedCD8+TCellInfiltrationswithinEsophagealCarcinomasCancerRes.2001;61(10):3932-3936.ExampleCD3+tumor-infiltratingTcells(intratumoral)inovariancarcinoma5ys:38.0%(+)vs4.5%(-)CD8+Tcellsinfiltratedincolorectalcancer(a)withincancercellnestsBest(b)inthecancerstroma(c)alongtheinvasivemargin(tumor-hostinterface).肿瘤疫苗CANCERVACCINESviralinfection:HBV----primaryhepatocellularcarcinomatumor-associatedantigens:全肿瘤细胞疫苗：+免疫佐剂（BCG）大肠癌：治疗组生存期长；硬结直径大，预后好；病毒肿瘤裂解物疫苗：NDV感染抗原性提高；递呈抗原（MHC不限）转染基因的肿瘤疫苗：GM-CSF转染黑色素瘤苗局部注射，淋巴细胞增加ResultsofClinicalTrialsofImmunotherapyagainstVariousCancersBrainAutologous/allogeneictumorcell(mitomycin+MDP+TDM)Cell-mediatedresponseColorectalAutologoustumorcell+BCGCell-mediatedresponseGynecologicTumorcell+BCG+chemotherapyResponseLungNeuraminidase-treatedallogeneictumorcellSurvivalresponseTumorcell+BCGNoresponse主动非特异性（1）黑色素瘤转移皮肤:瘤内注射细菌产物BCG缓解率70-90%浅表性膀胱癌：灌注80%缓解；70％5年未复发,效果证实IL1－18：IL-4/12升血小板细胞因子：IFNβ/IL-2拮抗IFNαβγIFNr+IL-2协同主动非特异性（2）用途：血液系统肿瘤：毛细胞白血病、淋巴瘤等实体瘤：肾细胞癌、黑色素瘤、消化道内分泌肿瘤方法：瘤体注射、肌注、静脉、腔内人类干扰素的分类及其主要特性特性IFN-αIFN-βIFN-γ主要产生细胞白细胞纤维细胞T细胞巨噬细胞上皮细胞NK细胞抗病毒活性有有是IFNα或β的10~100分之一免疫调节活性是IFN-γ的是IFN-γ的有100~1000分之一100~1000分之一染色体定位9912细胞受体与IFN-β共有与IFN-α共有特异的各种癌症对IFN-α治疗的反应率肿瘤类型反应率(%)子宫颈内膜上皮肿瘤80~90基底细胞癌90表层膀胱癌60~70恶性神经内分泌瘤30~80Kaposi’s肉瘤(AIDS相关的)35卵巢癌肠外给药10~15腹膜内给药40黑素瘤10~15乳腺癌10毛细胞白血病80~90非霍奇金氏淋巴瘤(复发)低分化40~50中、高分化15干扰素抗肿瘤机制免疫调节诱导分化抑制增殖抗肿瘤血管生成IL-2生物学特性FDA通过作用:低剂量（1000U/L)-----T细胞激活;高(100000U/L)-----NK/LAKIL-2R表达抗癌：肾癌、黑色素瘤有效率20%T淋巴细胞活化-----LAK、TILB淋巴细胞活化-----抗体诱生其它细胞因子毒副作用：流感样症状血管渗出症即水肿、低血压、死亡Rosenberg实验室IL-2单纯或联合LAK治疗肿瘤疗效比较IL-2IL-2+LAK例数有效率例数有效率肾癌5422%7227-35%黑色素瘤4224%4818-21%生存期无明显改善多种细胞因子综合治疗IL-2IFNIL-2+IFNa例数有效率例数有效率例数有效率肾癌5422%3420-50%3518%17%36%细胞因子治疗肿瘤的特点1.长期低剂量效佳2.疗效慢而持久3.联合优于单一4.局部优于全身5.可延长寿命6.瘤负荷1087.毒性作用转移性乳腺癌Herceptin±化疗疗效与副作用比较（222例复治；469例初治）疗效（RR%）MoABMoABTXLMoABAC+TXL+AC2+HER24211640433+HER21744145336毒副作用发热3649235634感染2047274731心脏毒性（重）541193与化疗合用疗效佳；毒副作用与首次使用有关（No.1:250mgIV90’输毕；之后100mgIVX10周/QW）；HER2（+）含ADM效佳，HSP27（+）耐ADM肿瘤细胞诱导分化与凋亡1.诱导肿瘤细胞正常分化（形态与功能）疗法诱导剂:VITD3，维甲酸，IFN小剂量化疗药：三尖杉；ARC成功例证（王振义院士）急性早幼粒细胞白血病(APL)ATRA(全反式维甲酸)CR80-90%;5YS71%口腔白斑病有效率:84%;阴唇白斑病90%2.诱导肿瘤细胞凋亡疗法:砷剂治疗APLCR73%抗血管疗法Folkman1972年提出肿瘤血管生成抑制剂临床试验(30种,1-3期)内皮细胞整合蛋白基质靶点:抑制基质降解(MMP抑制剂)Bay12-9566800mgbid病情稳定联合化疗1期作用于内皮细胞(增殖与迁移)angiostatinI期/endostatin1999年I期抑制血管生成因子活性(VEGF产生,受体表达等)IFNa抑制产生；Angiozyme抑制受体表达；抗VEGFAb抑制整合蛋白识别（内皮细胞与基质识别）抗体VITAXIN；EMD121974其他非特异性IL-12；钙拮抗剂肿瘤化学预防始发（突变）细胞癌前病变癌预防剂：食物、天然产物或合成化合物抗始发剂：抑制致癌物活化提高机体解毒酶活性抑制活化物与DNA结合提高DNA修复能力抗促发剂（干预）：自由基打击保护剂细胞信号通路阻断（PKC；COX-2）抗演进剂：抗血管形成诱导分化/凋亡抗转移NSAIDsCOX-2selectiveinhibitorsCOX-2non-selectiveinhibitorsAspirin1.DecreaseCRCincidence:40-50%2.PreventColorectalAdenomasinPatientswithPreviousCRC(reducestheriskofrecurrentcolorectalneoplasia)aspirinplacebop-valueOneormoreads17%27%0.004meannumberofads0.30±0.870.49±0.99,0.003relativesizeofadssimilarriskofanyrecurrentadenoma0.65Thetimetofirstadenomadelayedadvancedneoplasms12.9%(7.7%81-mggroup;10.7%in325-mggroup)-----NEnglJMed2003;348(10):883-890.针对肿瘤信号途径的分子靶点药物增殖信号转导通路凋亡细胞周期PTK（Proteintyrosinekinase)inhibitors：herceptine:HER-2expressioninbreastandovarycancer25-30%PKCinhibitors:TAMPI-3KinhibitorsMAPK(mitogenactivatedproteinkinase)inhibitorsFtaseinhibitors细胞周期蛋白因子抑制剂NF-KB抑制剂其他Imatinib/STI571/CGP57148/Glivactyrosinekinaseinhibitorc-kit(CD-117)genemutation90%Gas