胰腺癌目前进展

胰腺是个很有意思的腺体，它既是一个外分泌器官，又是一个内分泌器官。从体积上来说，执行外分泌功能的结构在胰腺中占的比例比较大，分泌出含有多种消化酶的胰液，胰液通过胰腺导管流入肠道，帮助消化食物。由于消化道是与外界相通的，所以称为外分泌。这部分如果发生炎症，将会使强大的消化酶进入腹腔，造成胰腺炎；这个部分的细胞发生癌变，就是我们平常所讲的胰腺癌。2019EstimatedUSCancerCases**Excludesbasalandsquamouscellskincancersandinsitucarcinomasexcepturinarybladder.Source:AmericanCancerSociety,2019.Men720,280Women679,51031%Breast12%Lung&bronchus11%Colon&rectum6%Uterinecorpus4%Non-Hodgkinlymphoma4%Melanomaofskin3%Thyroid3%Ovary2%Urinarybladder2%Pancreas22%AllOtherSitesProstate33%Lung&bronchus13%Colon&rectum10%Urinarybladder6%Melanomaofskin5%Non-Hodgkin4%lymphomaKidney3%Oralcavity3%Leukemia3%Pancreas2%AllOtherSites18%2019EstimatedUSCancerDeaths*ONS=Othernervoussystem.Source:AmericanCancerSociety,2019.Men291,270Women273,56026%Lung&bronchus15%Breast10%Colon&rectum6%Pancreas6%Ovary4%Leukemia3%Non-Hodgkinlymphoma3%Uterinecorpus2%Multiplemyeloma2%Brain/ONS23%AllothersitesLung&bronchus31%Colon&rectum10%Prostate9%Pancreas6%Leukemia4%Liver&intrahepatic4%bileductEsophagus4%Non-Hodgkin3%lymphomaUrinarybladder3%Kidney3%Allothersites23%流行病学占全部恶性肿瘤的1-2%死亡率/发病率=0.99近年我国城市发病率大幅度上升，死亡率上升到第5位。多发生在50岁以上，2/3患者65岁，近年年轻患者明显增加趋势男女比1.6-1.9：1Five-yearRelativeSurvival(%)*duringThreeTimePeriodsByCancerSite*5-yearrelativesurvivalratesbasedonfollowupofpatientsthrough2019.†Recentchangesinclassificationofovariancancerhaveaffected2019-2019survivalrates.Source:Surveillance,Epidemiology,andEndResultsProgram,1975-2019,DivisionofCancerControlandPopulationSciences,NationalCancerInstitute,2019.Site1974-19761983-19852019-2019Allsites505365Breast(female)757888Colon505864Leukemia344148Lungandbronchus121415Melanoma808592Non-Hodgkinlymphoma475460Ovary374145Pancreas335Prostate6775100Rectum495565Urinarybladder737882†病因学吸烟机制：烟草有害成分经胆管排泌，刺激胰管上皮，最终导致癌变。烟草中致癌物入血后经胰腺排泌，烟草中尼古丁促进体内儿茶酚胺释放，导致血液中胆固醇水平明显升高。饮酒因素：酒精持续刺激胰腺细胞分泌活性胰腺慢性炎症胰腺损害酒精致癌物质（亚硝胺）致癌慢性胰腺炎、既往胃部手术、放射线照射、以及糖尿病饮食因素：低纤维、高肉类、高脂肪遗传病理TumorsofthePancreas–UsuallyExocrineHeadNeck/BodyTail60-70%5-10%10-15%20%Diffusetumorsinvolvingentiregland胰腺导管腺癌：最常见的胰腺肿瘤，占胰腺肿瘤的95％以上胰头癌：侵及胆总管、主胰管，导致两个导管系统的近端扩张；进一步可以侵及Vater壶腹、十二指肠壁，造成肠壁溃疡胰体/尾癌：可阻塞主胰管，不会累及胆总管胰腺癌的临床表现肿瘤扩散途径局部侵润：胰头癌中，肿瘤对胰周的侵犯通常通过神经鞘进行，主要累及腹膜后脂肪组织，之后会侵及腹膜后静脉和神经。晚期可直接蔓延到邻近的器官、腹膜；胰体尾癌侵犯更为广泛淋巴道转移血行转移：肝转移最常见诊断流程图上腹痛、黄疸、体重减轻↓B超＋CA19-9、CEA↓CT/MRI↙↘异常无异常↓↓胰腺癌初步确立随访↓穿刺/术中取组织↙↘病理诊断成立病理诊断不成立↙↘再次取病检随访糖抗原决定簇CA19-9从结肠癌细胞株中提取出来的一种糖蛋白有高度敏感性及相对特异性诊断敏感性达79％，结肠癌仅18％。而胰腺炎患者无一例升高，有助于鉴别。应用免疫过氧化酶法检测CAl9-9，对胰腺癌诊断准确率可达86％。CAl9-9的含量与癌肿的大小呈正相关，低水平者手术切除的可能性较大。肿瘤切除后CAl9-9明显下降至正常者的预后较好CA-50CAl9-9共同抗原决定簇正常值＜35U/ml胰腺癌阳性率为88％部分CAl9-9正常者，CA-50仍可阳性正常值＜30U/ml敏感性－－－81％特异性－－－68％癌肿≤2cm病人中仅56％的患者其血清中Span-1水平升高CA-242敏感性－－－－66.2％与CA50联合检测，敏感性提高至75％KMO1结肠癌细胞制备的单克隆抗体阳性率－－－75％～80％与CAl9-9有相同的临床应用价值KMO1检测方法简便，易于临床应用胰癌胚抗原（POA）POA是正常胎儿胰腺组织及胰腺癌细胞的抗原正常值为4.0±1.4U/ml＞7.0U/ml为阳性诊断胰腺癌敏感性和特异性分别为73％和68％10％左右胰腺炎病例可呈假阳性。特异性不高，广泛应用尚受到一定限制癌胚抗原（CEA）结肠腺癌中提取的肿瘤相关抗原，为一种肿瘤胚胎性抗原，是一种糖蛋白30％的进展期胰腺癌患者能检测出血清CEA增高对胰腺癌的诊断只有参考价值不能用作无症状人群的筛选试验亦不能作为胰腺癌早期诊断的方法胰癌相关抗原（PCAA）从胰腺癌病人腹水中分离出来的一种糖蛋白正常血清PCAA上限为16.2µg/L胰腺癌患者PCAA阳性者占53％，其中I期患者阳性率为50％但慢性胰腺炎和胆石症患者的阳性率亦分别高达50％和38％提示PCAA诊断胰腺癌的特异性较差胰腺特异性抗原(PSA)从正常人胰腺提取出来的单肽链蛋白质，为一种酸性糖蛋白正常人为8.2µg/L＞21.5µg/L即为阳性胰腺癌患者血清PSA阳性者占66％，其中I期患者阳性率为60％良性胰腺疾病和胆石症患者的阳性率分别为25％和38％PSA和PCAA联合检测胰腺癌的敏感性和特异性较单项检测有显著提高，分别达90％和85％DU-PAN-2（阳性率80％）人胰腺癌细胞所制备的单克隆抗体，其抗原决定簇也是一种糖蛋白，分子量＞20万正常人血清值为81U/ml消化道良性肿瘤时可达200U/ml胰腺癌达正常值50倍以上胃、结肠癌为正常值5～10倍临界值为400U/ml，＞400U/ml为阳性胰腺癌相关基因检测抑癌基因：DPC4、p16、RB、．AP、nm23以及KAI1等的突变，缺失，甲基化和表达异常原癌基因：ras基因包括K-ras，H-ras和N-ras三个家族Ras突变率最高，K-ras基因突变率为90％K-ras基因在胰腺癌中的突变主要发生在12密码子，采用PCR和直接排序法分析由FNA获得的组织标本中K-ras基因12密码子附近DNA的顺序，可以作出正确的病理诊断通过检测K-ras基因DNA排列顺序也有助于区分胰腺癌与壶腹周围癌其他实验室检查血、尿淀粉酶糖尿病表现：血糖增高、糖耐量减低肝功能：血清胆红素进行性升高K—ras基因K—ras基因突变见于90％的胰腺癌，其临床诊断有效性可能超过影像学和细胞学检查。国外报道胰腺癌K—ras基因突变率为89％，而慢性胰腺炎为28％，胰液中K—ra$基因突变率增高可视为胰腺癌的高危人群，对之进行跟踪随访有助于发现早期胰腺癌。microRNA越来越多研究表明异常的microRNA表达与人类恶性肿瘤细胞增殖、分化，促进凋亡、侵略和化疗抵抗方面高度相关。目前，通过实时聚合酶链反应(PCR)等方法对microRNA研究发现，异常的microRNA与胰腺癌的发生关系密切，其中比较明确的、特异的mi—croRNA有miR一21、rodR一221、miR一27a、miR一155miR一216miR一217、miR一132和miR一212，研究认为microRNA是一个潜在的胰腺癌肿瘤诊断标记物和治疗靶点。端粒酶端粒酶是使肿瘤细胞永生化的重要机制之一，95％的胰腺癌组织中端粒酶活性呈阳性，而正常胰腺和良性胰腺疾病中呈阴性。纯胰液中细胞的端粒酶检测可能有助于早期诊断胰腺癌。近年，有研究者定性检测了不同胰腺疾病患者胰液中端粒酶的活性，发现对胰腺癌的敏感性及特异性均较高。Zhou等报道测定24例胰腺癌组织及癌旁正常胰腺组织端粒酶活性阳性率，21例(87．5％)胰腺癌组织存在端粒酶活性，而仅3例(12．5％)癌旁正常组织具有端粒酶活性，表明端粒酶活性和癌组织分化、转移及肿瘤分期密切相关。因此，端粒酶是胰腺癌早期诊断的重要标记物。甲基化新近研究结果提示，一些肿瘤抑制基因及错配修复基ppENKpl6VNK4a、Rb、VHL和HmIhl失活的原因是由于启动区CpG岛高甲基化。由于肿瘤细胞的DNA可以释放到体液中去，从而可通过检测体液肿瘤DNA的改变来帮助恶性肿瘤的诊断与监测。Tan等研究结果表明，异常的DNA甲基化在胰腺癌中表达是一个频繁表观遗传事件；并利用总体的甲基化剖面分析，这些可以鉴定的标志物为胰腺癌的诊断和治疗提供了根据。另外一些基因如p53、p16、DPC等也被报道与胰腺癌的发生、发展有关，基因差异表达有助于胰腺癌与胰腺炎的鉴别，能提高胰腺癌诊断的准确性，并提供新的治疗途径。但个别基因诊断的敏感性和特异性有待进一步研究，联合检测可能更有利于诊断。钙结合蛋白家族S100Cmogorac—Jurcevic等用cDNA阵列分析胰腺癌与正常胰腺组织之间蛋白组表达差异，发现钙结合蛋白家族S100的两个蛋白质SLOOP和S100A6在胰腺癌中升高最明显，可能成为胰腺癌新的标志物。可溶性补体i3b最近，Marten等发现可溶性补体i3b在影像学能诊断胰腺癌前4个月血清浓度就已经升高ROC曲线下面积(AUC)达0．85，联用CA199则AUC达0．92，证明可溶性补体i3b对早期诊断胰腺癌可能具有较高价值。血清自毒素(ATX)Nakai等研究认为在各种癌症患者消化系统中，血清ATX活性增加主要在胰腺癌患者观察到。慢性胰腺炎或者胰腺囊肿血清ATX活性未见增加。在胰腺癌的诊断中，ATX活性，男性AUC为0．541[95％可信区间(0．435，0．648)]，女性为0．772[95％可信区间