胰腺癌

一概述•胰腺癌（cancerofpancreas）是常见的胰腺肿瘤，恶性程度极高，近年来，发病率在国内外均呈明显的上升趋势。胰腺癌半数以上位于胰头，约90%是起源于腺管上皮的管腺癌。一：病因：•1：吸烟：唯一公认的胰腺癌危险因素，19%的胰腺癌发生可归因于吸烟，吸烟者较非吸烟者死亡危险增加1.2-3.1倍。且成剂量反应关系。研究显示吸烟与胰腺癌原癌基因K-ras突变有关，吸烟者K-ras突变频率较不吸烟者高病因：•2.饮酒：胰腺癌的病因与日常的过量饮酒有着直接的关系。患者平时酗酒比较严重的话，也是诱发胰腺癌发病的一大因素。酒精对胰腺细胞有毒性，易使局部细胞恶变。同时，酗酒影响肝脏排毒功能，也增加胰腺癌的危险。病因•3.饮食：进食脂肪过多导致脂肪代谢障碍，血液中胆固醇和游离脂肪酸增高，可抑制机体免疫功能;高脂肪、高蛋白饮食使胆汁分泌增多，胆汁中的胆盐和脂肪酸在肠道内厌氧菌作用下可形成致癌物质，诱发胰腺癌。病因•4.糖尿病：60-81%胰腺癌患者合并有糖尿病，56%的患者诊断为胰腺癌时同时发现有糖尿病。年龄大于50岁的初发糖尿病患者且无糖尿病家族史者可能有更高的患胰腺癌的危险性，糖尿病是胰腺癌的高危因素之一。病因•5.职业暴露：从事化学工业、煤矿、金属工业、皮革、纺织等胰腺癌发病率高。•6.遗传因素：家族性胰腺癌、遗传性非结节性结肠癌等患胰腺癌的风险性大，在胰腺癌发生过程中，各个基因发生改变又先后的时间顺序，其中K-ras基因突变是其它所有遗传时间发生的先导。（二）高危因素•老年，•有吸烟史，•高脂饮食，•体重指数超标为胰腺癌的危险因素，•暴露于β-萘胺、联苯胺等化学物质可导致发病率增加。（三）临床表现•由于癌肿的部位、病程早晚、胰腺破坏的程度、有无转移以及邻近器官累积的情况不同而不同。•最常见的有腹痛、消瘦、黄疸。•1.腹痛：上腹部疼痛是胰腺癌最常见的首发症状，多由轻逐渐加重。肿瘤常致胰管或胆管梗阻，尽管尚未引起黄疸，但胆汁排泄不畅，胆道内压力升高•，胆管及胆囊均有不同程度的扩张，病人可觉腹部不适及疼痛，胰头癌多在右上腹，胰体尾癌则偏左。临床表现•2.消瘦：胰腺癌病人消瘦突出，原因是食欲缺乏，进食减少，与胰腺外分泌功能不良或胰液经胰导管流出受阻，影响消化及吸收功能有关。•3.黄疸：胰头癌黄疸较多见，且出现较早，癌肿局限于体、尾部时多无黄疸，黄疸多属阻塞性，呈进行性加深，伴有皮肤瘙痒，尿色如浓茶，粪便成陶土色，大多是因为胰头癌压迫胆总管引起，少数是由于胰体尾癌转移至肝内或肝/胆总管淋巴结所致。•4.40岁以上患者有下列任何表现的患者需高度怀疑胰腺癌的可能性，如果患者是嗜烟者更应高度重视：•（1）不明原因的梗阻性黄疸。•（2）近期出现无法解释的体重下降10％。•（3）近期出现不能解释的上腹或腰背部疼痛。•（4）近期出现模糊不清又不能解释的消化不良症状，内镜检查正常。•（5）突发糖尿病而又无诱发因素，如家族史、肥胖。•（6）突发无法解释的脂肪泻。•（7）自发性胰腺炎的发作。（四）体格检查•1.胰腺癌患者病变初期缺乏特异性体征，出现体征时多为进展期或晚期。•2.黄疸。黄疸为胰头癌患者常见体征，表现为全身皮肤黏膜黄染，大便颜色变白，小便发黄，皮肤瘙痒。•3.腹部肿块。胰腺癌患者触及腹部肿块多为晚期，极少能行根治性手术切除。（五）影像检查•1.B型超声检查：是胰腺癌诊断的首选方法。•优点：简单、无损伤、无放射性，可多轴面观察、较好地显示胰腺内部结构、胆道有无梗阻及梗阻部位、梗阻原因。•局限性：视野小，受胃、肠道内气体、体型等影响，有时难以观察胰腺，特别是胰尾部。•2.CT检查：是目前检查胰腺最佳的无创性影像检查方法，主要用于胰腺癌的诊断和分期。•平扫可显示病灶的大小、部位，但不能准确定性诊断胰腺病变，显示肿瘤与周围结构的关系较差。•增强扫描能够较好地显示胰腺肿物的大小、部位、形态、内部结构及与周围结构的关系。能够准确判断有无肝转移及显示肿大淋巴结。•3.MRI及磁共振胰胆管成像（MRCP）检查：•不作为诊断胰腺癌的首选方法；•但当患者对CT增强造影剂过敏时，可采用MR代替CT扫描进行诊断和临床分期；•另外，MRCP对胆道有无梗阻及梗阻部位、梗阻原因具有明显优势，且与ERCP、PTC比较，安全性高，对于胰头癌，MR可作为CT扫描的有益补充。•4.上消化道造影：•只能显示部分晚期胰腺癌对胃肠道压迫侵犯所造成的间接征象，无特异性。•目前已为断面影像学检查所取代。（六）血液免疫生化检查血清标记物CA199是最有诊断价值且应用广泛的与肿瘤相关的抗原，成为胰腺癌诊断的黄金标记物，除此之外还有黏液素、CA494、CAM17.1、CAE等。（七）组织病理学和细胞学诊断•组织病理学或细胞学检查可确定胰腺癌诊断。可通过术前/术中细胞学穿刺，活检，或行内镜超声穿刺/活检获得。（八）胰腺癌的鉴别诊断•1.慢性胰腺炎：•（1）慢性胰腺炎发病缓慢，病史长，常反复发作，急性发作可出现血尿淀粉酶升高，且极少出现黄疸症状。•（2）胸部CT检查可见胰腺轮廓不规整，结节样隆起，胰腺实质密度不均。•（3）慢性胰腺炎患者腹部平片和CT检查胰腺部位的钙化点有助于诊断。•2.壶腹癌：壶腹癌发生在胆总管与胰管交汇处。黄疸是最常见症状，肿瘤发生早期即可以出现黄疸。鉴别如下：•（1）因肿瘤坏死脱落，可出现间断性黄疸。•（2）十二指肠低张造影可显示十二指肠乳头部充盈缺损、黏膜破坏“双边征”。•（3）B超、CT、MRI、ERCP等检查可显示胰管和胆管扩张，胆道梗阻部位较低，“双管征”，壶腹部位占位病变。•3.胰腺囊腺瘤与囊腺癌：•胰腺囊性肿瘤临床少见，多发生于女性患者。临床症状、影像学检查、治疗以及预后均与胰腺癌不同。•影像检查是将其与胰腺癌鉴别的重要手段，B超、CT可显示胰腺内囊性病变、囊腔规则，而胰腺癌只有中心坏死时才出现囊变且囊腔不规则。二、胰腺癌的分类和分期•（一）胰腺癌的组织学类型•交界性（未确定恶性潜能）•粘液性囊性肿瘤伴中度不典型性•导管内乳头-粘液腺瘤伴中度不典型性•实性-假乳头状肿瘤•恶性•导管腺癌•粘液性非囊性癌•印戒细胞癌•腺鳞癌•未分化（间变性）癌•伴有破骨细胞样巨细胞的未分化癌•混合性导管-内分泌癌•浆液性囊腺癌•粘液性囊腺癌•非侵袭性•侵袭性•导管内乳头-粘液腺癌•非侵袭性•侵袭性（乳头-粘液腺癌）•腺泡细胞癌•腺泡细胞囊腺癌•混合性腺泡-内分泌癌•胰母细胞瘤•实性-假乳头状癌•其它•非上皮性肿瘤•继发性肿瘤（二）胰腺癌的分期•1.胰腺癌TNM分期中T、N、M的定义。•T-原发肿瘤•Tx：原发肿瘤无法评估。•T0：无原发肿瘤的证据。•Tis：原位癌M1。•T1：肿瘤局限于胰腺，最大径≤2cm。•T2：肿瘤局限于胰腺，最大径》2cm。•T3：肿瘤扩展至胰腺外，但未累及腹腔动脉和肠系膜上动脉。•T4：肿瘤侵犯腹腔动脉和肠系膜上动脉。•N-区域淋巴结•Nx：不能测到区域淋巴结。•N0:无区域淋巴结转移。•N1：区域淋巴结转移。•M-远处转移•Mx：不能测到远处转移。•M0：无远处转移。•M1：远处转移。•注：*经CT测量（最大径）或切除标本经病理学分析。2.胰腺癌TNM分期（UICC/AJCC2010）三、治疗（一）治疗原则•胰腺癌的治疗主要包括手术治疗、放射治疗、化学治疗以及介入治疗等。•综合治疗是任何分期胰腺癌治疗的基础，但对每一个病例需采取个体化处理的原则，根据不同患者身体状况、肿瘤部位、侵及范围、黄疸以及肝肾功能水平，有计划、合理的应用现有的诊疗手段，以其最大幅度的根治、控制肿瘤，减少并发症和改善病人生活质量。•对拟行放、化疗的病人，应作Karnofsky或ECOG评分Karnofsky评分(KPS，百分法)Zubrod-ECOG-WHO评分(ZPS，5分法)（二）外科手术治疗•1.手术治疗原则。•手术切除是胰腺癌患者获得最好效果的治疗方法，然而，超过80%的胰腺癌患者因病期较晚而失去手术机会，对这些患者进行手术并不能提高患者的生存率。因此，在对患者进行治疗前，应完成必要的影像学检查及全身情况评估，以腹部外科为主，包括影像诊断科、化疗科、放疗科等包括多学科的治疗小组判断肿瘤的可切除性和制定具体治疗方案。手术中应遵循以下原则：•（1）无瘤原则：•（2）足够的切除范围：•（3）安全的切缘•（4）淋巴结清扫：理想的组织学检查应包括至少10枚淋巴结。如少于10枚，尽管病理检查均为阴性，N分级应定为pN1而非pN0。胰腺周围区域包括腹主动脉周围的淋巴结腹主动脉旁淋巴结转移是术后复发的原因之一。•手术并发症•（1）腹腔出血及消化道出血•（2）胰瘘•（3）胃瘫•（三）化学治疗。•化学治疗的目的是延长生存期和提高生活质量健择联合5-FU治疗胰腺癌的疗效•各种健择和5-FU联合方案的临床研究迅速增加•5-FU的用法差异大（Bolus给药，标准剂量持续输注，高剂量24-48小时持续输注），难以评价结果•总的RR为3.7-25%，中位生存期4.4-10.3月健择联合5-FU是否优于健择单药？•2个随机研究：Ⅱ期研究中RR没有差异Ⅲ期研究中MST分别为6.7比5.4月（P=0.11），联合组仅有改善生存期的倾向•不支持健择联合5-FU，无论给药方式如何DiCostanzo.AnnOncol11:61,2000(suppl4)(abstr278)Berlin.JClinOncol.2002;20(15):3270-5.健择联合顺铂方案GEM+DDPvsGEMⅢ期临床Heinemann:JClinOncol,2006,24(24)顺铂顺铂单药有效率21%多项研究显示，与吉西他滨联合RR9%~31%，MST5.6月~9.6月部分研究显示健择联合DDP能够改善RR，但与健择单药的CBR和生存期相似DDP的加入增加了骨髓抑制和胃肠道毒性进一步分层分析Boeck等对Heinemann研究资料进一步分层分析，发现KPS评分是影响中位总生存期的一个重要因素。KPS评分较好的患者更有可能从接受GP方案化疗中获益，而KPS评分较差的患者则无法取得。BoeckS:ProcAmSocClinOncol，2005（Abstract4105）没有显著性差异健择联合铂类方案生存没有获益Louvet将GERCOR/GISCAD的Ⅲ期临床研究和德国的一项Ⅲ期研究（GEM+铂类vsGEM）的结果进行了汇总分析。LouvetC，ProcAmSoclinOncol，2006（Abstract4003）没有显著性差异GEMOX与健择单药的比较(III期研究)转移性胰腺癌患者JCO2005.GEMOX未能超越健择单药的疗效JCO2005.局部晚期或转移性胰腺癌患者GERCOR/GISCADIntergroup9.010.38.57.110.36.7051015MST局部晚期MST转移性MSTGEMOXGEM中位生存期(月)P=0.13;HR=1.2095%CI:0.95-1.54P=0.17;HR=1.2195%CI:0.91-1.63P=NS结论：相比健择单药，GEMOX未能显著延长总生存期伊立替康联合健择未能超越健择单药转移性胰腺癌患者ASCO2005.46YangQetal;JClinOncol2008,26:suppl.Abs.No.15661.胰腺癌2008年荟萃分析--研究设计•入组–18项研究–3881例晚期胰腺癌病例•主要研究终点–6个月/12个月总生存率47YangQetal;JClinOncol2008,26:suppl.Abs.No.15661.胰腺癌2008年荟萃分析--研究结果风险改变（RiskDiference）：为两组间生存率的差值Meta分析结论：联合方案较健择单药是否能给晚期胰腺癌患者带来生存的获益，还需要进一步的临床研究的确认。健择单药仍然是目前治疗晚期胰腺癌的标准治疗方案，卓越疗效未被超越。一般状况良好的患者（90-100）可以考虑使用含健择铂类或5FU类联合方案；健择单药vs健择联合——体力状况决定KPS评分较差患者（70-80%），健择单药是最佳选择；CPT-11