消炎痛的制备

实验五消炎痛的制备【实验原理】消炎痛是1963年合成的较为优良的消炎镇痛药。以对甲氧基苯胺为起始原料，经亚硝化反应，生成重氮盐，再与亚硫酸钠成盐，随后用锌粉还原，生成甲氧基苯肼磺酸钠，然后与对氯苯甲酰氯缩合，生成N-对氯苯甲酰-对甲氧基苯肼，最后与乙酰丙酸环合成消炎痛，其化学名称为1-对氯苯甲酰-2-甲基-5-甲氧基吲哚-3-醋酸。【实验方法与步骤】1.对甲氧基苯肼磺酸钠的制备在250mL三颈烧瓶中（装有搅拌器、温度计和滴液漏斗）放入对甲氧基苯胺10g、盐酸20mL和水43mL，搅拌，稍加热使溶，然后用冰水浴冷却，在0～5℃内滴加亚硝酸钠水溶液（5.7g亚硝酸钠溶于13mL水中），约需20min，用淀粉-KI指示剂测定终点，到达反应终点后继续搅拌15min，然后在8℃以下缓缓滴加液碱调节pH至6，然后在10℃左右迅速加入亚硫酸钠13.5g，在20～25℃搅拌0.5h,升温至55℃，缓缓加入冰醋酸15mL，再将锌粉7.5g分少量多次加入，在80～85℃搅拌反应0.5h，加入15mL水后趁热过滤，滤液置冰-水浴中冷却0.5h，使结晶析出完全，过滤，用少量冰水洗，抽干即得对甲氧基苯肼磺酸钠，湿质量约20g。【注意事项】（1）加亚硝酸钠水溶液不宜过快，以免亚硝酸钠损失。（2）加锌粉不可一次加入，否则易冲料，且还原不完全。（3）所得产品因不纯，所以不稳定，应浸泡在水中。2.N-对氯苯甲酰-对甲氧基苯肼（简称氯肼）的制备在装有搅拌器、温度计的250mL三颈烧瓶中，加入对甲氧基苯肼磺酸钠（抽干的湿品），70mL水，搅拌加热至40～50℃，使溶解，然后加入45mL乙醇，冷却至20℃，加入对氯苯甲酰氯10mL，在30℃下搅拌反应0.5h，然后在1h内缓缓升温至70～80℃，搅拌反应1h，然后冷却至60℃以下滴加液碱，调节pH至10～11，在60～65℃搅拌反应15min，然后冷却到20℃，过滤，水洗至中性，抽干，干燥得氯肼约15g,测熔点，计算前两步收率。【注意事项】加对氯苯甲酰氯后，反应温度初始不要超过30℃，以免酰氯分解。3.消炎痛的制备在装有搅拌器和温度计的250mL三颈烧瓶中，依次加入11mL水，2.3mL硫酸和10.5mL3-乙酰丙酸，搅拌混合后，加入6.8g氯化锌，加热至45℃，加入氯肼15g，继续升温(内容物逐渐溶解)在80～85℃搅拌3h，反应结束后，加入23mL水，搅拌冷至20℃，过滤，用水洗到中性，再用75%乙醇洗至沉淀呈微黄色的白色粉末，湿质量约15g，粗品用50mL95%乙醇加热溶解，脱色过滤，滤液析出结晶，冷到10℃以下过滤，固体再用50mL95%乙醇重结晶，得到白色颗粒状结晶，冷到10℃以下过滤。结晶用少量75%乙醇洗，抽干，干燥得消炎痛10g，测熔点，计算收率。【注意事项】消炎痛有两种晶形，一种是絮状，熔点低，溶解度大，另一种是颗粒状，熔点高，溶解度小。在重结晶过程中，如得到絮状结晶，应再溶解重新结晶，如得到两种晶体的混合物，可控制加热温度和时间，使絮状溶解，留下颗粒状结晶作晶种。【思考题】1.滴加亚硝酸钠时，加料管插入反应液有什么好处？2.在氯肼制备中，加碱调节pH至10～11，在60～65℃反应15min的目的是什么？