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第一讲验证基本知识验证是一个涉及药品生产全过程的质量活动，验证工作是质量保证的基础工作和常规工作，是质量管理行政部门的一项常规管理工作。验证工作是企业的一个新型岗位群，企业专职或兼职从事验证工作的人员匮乏。为了有序地开展验证工作，必须实施有效的验证管理。制药企业的验证管理包括确定适当的验证组织机构，设定各级组织机构的职能，选择必需的验证对象，建立实施验证的基本程序以及验证文件的形成、归档，通过验证管理，掌握验证工作的科学规律。第一节验证的组织机构及其职能制药企业应根据本企业的具体情况及验证的实际需要来确定适当的组织机构。一个已运行多年的制药企业，其药品生产及质量管理全过程均建立有明确的“运行标准”，验证工作的重点是考核“运行标准”制订的合理性及有效性，一般由常设的验证职能机构来完成。对于一个新建制药企业或者一个大型技术改造项目，验证工作的目的是确立生产及质量管理的运行标准，有大量的验证工作须在较短时间内完成，因此，就需要成立一个临时性的兼职验证组织机构。一、常设验证机构及其职能制药企业的验证需要协调各职能部门的活动，通常由分管生产、技术、质量管理的企业负责人或总工程师分管验证工作。在厂一级可组成由各部门负责人参加的验证指导委员会，下设一个常设的职能部门来负责验证管理。主管验证的负责人应有一定验证管理经验，对实施GMP验证负责；验证部的工作人员应由生产、技术、质量、工程或其它专业技术人员组成。验证项目的具体实施通常由若干验证小组承担，组长一般由验证部经理指定验证部的某一成员担任，其他组员则来自验证对象的使用部门。1.验证指导委员会的职责验证指导委员会从宏观上进行领导、在技术上指导本企业的验证工作。主要负责验证的总体策划与协调、验证文件的审核批准，并为验证提供足够的资源。2.验证管理部门的职责(1)负责验证管理及操作规程的制订与修订。(2)负责日常的验证管理工作，其中包括：日常验证计划、验证方案的制订和监督实施，日常验证活动的组织、协调。(3)参加企业新建和改进项目的验证及新产品生产工艺的验证。2(4)验证文档管理。3.验证小组的职责验证项目实际上由数个验证子项目组成，由数个验证组共同实施完成。不同的验证小组按照经过批准的验证方案，承担不同的子系统或设备的验证实施、验证资料收集工作。例如，制药用水处理系统各项目的验证则由设备验证小组、工艺验证小组等共同实施完成。二、临时验证机构及其职能临时验证机构一般是根据不同的验证对象而设立的。如对一个大型的技术改造项目，有大量的验证工作须在较短时间内完成，就需要成立一个临时性的兼职验证组织机构。又如常规生产中的故障调查及分析也是由兼职验证机构组织实施完成的。临时验证机构可称为验证领导小组，在人员安排上，主任委员由生产副总经理或总工程师来担任，常设验证机构兼验证办公室工作，而验证管理部门的负责人兼秘书长，设计或咨询单位的专家为顾问，验证领导小组的成员由各车间主任、工程部主管、仓储部主管以及质量管理部负责人组成。临时验证机构的职能可概括为：制订并审核验证方案、落实验证实施计划、组织员工技术培训，协调企业各部门完成各自的验证计划。三、设计咨询单位及其职责制药企业在新建或技改项目上，聘请设计或咨询单位的资深专家作为工艺验证顾问也是可取的形式，他们在制定和协作实施验证方案时比较切合实际。他们的职责是：1.提供技术方面的咨询服务；2.提供验证方案的草案；3.协助制药企业实施验证；4.保证项目达到基本的设计要求。在明确设计或咨询单位的职责的同时，制药企业应该意识到本身在验证管理中自始至终是组织者和实施者的主体地位。四、制药企业各部门在验证中的职责制药企业内各主要职能部门在验证中的职责简要概括如下。1.质量管理部门制定验证总计划、起草验证方案、检验方法验证、取样与检验、环境监测、结果评价、验证报告、验证文件管理。32.生产部门参与制订验证方案，实施验证，培训考核人员；起草生产有关规程；收集验证资料、数据；会签验证报告。3.工程部门确定设备标准、限度、能力和维护保养要求，提供设备操作、维护保养方面的培训，提供设备安装及验证的技术服务。4.研究开发部门对一个开发的新产品，确定待验证的工艺条件、标准、限度及检测方法；起草新产品、新工艺的验证方案；指导生产部门完成首批产品验证等。5.其他部门环境监控、统计、培训、安全等部门的工作也需要进行验证。如环境监控部门负责监控厂区环境空气、水源的质量，而质量保证部门负责洁净室（区）的微粒与微生物的监控等。第二节验证的分类为了研究和认证方便，验证一般按验证方式或按验证对象进行分类。一、按验证方式分类（一）前验证前验证是指新产品、新设备以及新的生产工艺正式投入生产前，按照设定的验证方案进行的验证。前验证的目标主要是考察并确认设备、工艺的重现性及可靠性，一般适用于产品要求高，单靠生产控制及成品检查不足以确保重现性及产品质量的生产过程。例如，最终灭菌产品生产中所采用的湿热灭菌工艺、干热灭菌工艺以及除菌过滤工艺，无菌操作产品生产中采用的灌装系统在线灭菌程序应当前验证。此外，产品的重要生产工序也需要前验证。表1－1列举了不同制剂关键工序的质量特性，前验证时可根据这些质量特性制订相关的验证方案。4表1－1不同制剂关键工序的质量特性（二）同步验证同步验证是指在生产中运行某项工艺的同时进行的验证，实际上是特殊监控条件下的试生产，同步验证既可获得合格产品又可得到证明“工艺重现性及可靠性”的数据。如泡腾片的生产往往需要环境相对湿度低于20％，此时，空调净化系统是否符合环境设定的要求，可以选择同步验证的方式。（三）回顾性验证回顾性验证是以历史数据的统计分析为基础，以证实某一生产工艺条件适用性的验证。同前验证的几个批或一个短时间运行获得的数据相比，回顾性验证积累的资料比较丰富，从对大量历史数据的回顾分析可以看出工艺控制的状况，因而可靠性也更好。回顾性验证应具备以下条件：1.一般应有20～30批符合要求的数据；2.检验方法应经过验证，检验结果应当定量化以供统计分析；3.批生产记录应有明确的工艺条件。如以物料最终混合为例，如果没有设定转速，应明确设备型号、转速、混合时间等工艺条件，只有这样，相应批的检验结果才有统计分析价值；4.生产过程中的工艺变量必须标准化，并始终处于受控状态，如原料标准、生产工艺的洁净级别、分析方法、微生物控制等。质量特性剂型无菌性限菌性含量均一性溶出性最终灭菌制剂灭菌工序配制工序灌装工序无菌操作制剂除菌过滤工序无菌灌装工序冷冻干燥工序除菌过滤工序无菌灌装工序冷冻干燥工序固体制剂生产过程混合工序制粒工序压片工序包装工序制粒工序压片工序液体制剂生产过程配制工序灌装工序软膏剂、栓剂生产过程配制工序灌装工序5同步验证、回顾性验证一般用于限菌制剂（如片剂、胶囊剂）生产工艺的验证，二者通常可结合使用。例如在移植一个现成的限菌制剂时，如已有一定的生产类似产品的经验，则可以以同步验证作为起点，运行一段时间，然后转入回顾性验证阶段。经过一定时间的正常生产后，将生产中的各种数据汇总起来，进行统计及趋势分析。系统的回顾及趋势分析常常可以揭示工艺运行的“最差条件”，预示可能的“故障”前景。（四）再验证所谓再验证，系指经过验证的一项生产工艺、一个系统、一台设备或者一种原材料，在使用一个阶段以后而进行的证明其“验证状态”没有发生飘移的验证工作。再验证主要包括以下几方面的验证：1.强制性再验证指药品监督部门或法规要求进行的验证。如无菌操作的培养基灌装试验。2.改变性再验证指生产过程中由于主客观原因发生变更时进行的验证。如原料质量标准的改变、产品包装形式的改变、工艺参数或工艺路线的改变、设备的改变等。3.定期再验证指对产品的质量和安全起决定作用的关键工艺、关键设备，在生产一定周期后进行的验证。如无菌药品生产过程中使用的灭菌设备、关键洁净区的空调净化系统等。二、按验证对象分类（一）厂房与设施的验证1.厂房验证厂房验证主要指厂房的性能认定。药品生产过程中的各个工序都可能有不同的厂房要求，例如生产无菌产品的房间内表面是否易于清洁、人流和物流是否避免交叉、工艺设备与建筑结合部位缝隙是否密封等都需要进行认定。此外，洁净室空气洁净度的确认也是厂房验证的主要对象。2.公用设施验证公用设施验证的重点是净化空调系统、工艺用水系统。如净化空调系统的能力认定，可用光散射粒子计数器来监测高效空气过滤器（HEPA）的泄漏；制药用水处理系统应对原水水质、纯化水与注射用水的制备过程、贮存及输送系统进行验证。此外，惰性气体、压缩空气等也需要进行验证。（二）设备验证对药品生产中使用的设备进行验证，其目的是对这些设备的设计、选型、安装及运行6的准确性和对产品工艺的适应性作出评价。验证所得到的数据可用以制订和修订设备操作和维护保养的规程。设备验证包括四个阶段：1.设计确认通常指对拟订购设备的技术指标适用性的认定及对供应厂商的选定。该阶段应考察设备的性能、材质、结构、设备配置的标准化程度以及是否便于维修保养等内容。2.安装确认指设备安装后进行的各种系统检查及技术资料的文件化工作。安装确认的主要内容包括对设备计量及性能参数、安装环境及安装过程进行确认。3.运行确认为证明设备达到设定要求而进行的运行试验。运行试验过程中应考察标准操作规程草案是否适用、设备运行参数的波动情况、设备运行的稳定情况、仪表的可靠性等。4.性能确认指通过模拟生产试验确定设备的适用性。在这个验证阶段，考虑因素有：（1）验证批次可依据产品及设备的特点确定。一般应做梯度试验和重现性试验，每一参数重复三次；（2）对产品物理外观质量的检测，如片面色泽、重量差异等；（3）对产品内在质量的检测，如含量、溶出度、均匀度、水分含量等；（4）挑战性试验也是一种检验方法，是指在正常设定的生产环境下，设计出运行该设备的最差条件（如压力、速度等），确认设备的稳定性，即在此条件下也能正常运转，生产出正常产品。（三）计量验证计量管理系统是验证工作不可缺少的重要环节，离开了计量和校准，验证的可靠性就失去了基础。设备、仪器仪表和测量装置的准确度是一个变量，这个变量是可以通过校准来加以控制的，验证意味着控制变量。在日常生产活动中，计量和校准又是过程受控的重要保证因素。需要校准的仪器仪表有：温度计、湿度计、压力表、电导仪、定时器、报警装置等，一些在实验室里所用的仪器也要校准，如天平、色谱仪、质谱仪、pH仪等。（四）生产过程验证1.生产环境生产环境的验证应按生产要求的洁净级别对室内空气中的尘粒和微生物含量、温度、湿度、换气次数等进行监测。对洁净室所使用的或交替使用的消毒剂也应进行消毒效果验7证。2.生产设备生产设备包括单机设备验证、生产联动线验证、设备清洗效果验证等。可以结合产品工艺选用设备运行确认、性能确认方式。3.质量控制方法质量控制方法的验证内容包括产品的规格标准和检验方法的确定。对检验方法验证的内容则包括对检验用仪器性能试验、精密度测定、回收率试验、线性试验以及排除辅料干扰的选择性试验。只有采用通过鉴定的可靠的质量控制方法检验才能证明生产过程的有效性和重现性。4.工艺条件在药品生产过程中，凡可能对产品产生影响的关键工艺都应经过验证。验证的工艺条件要模拟实际生产中可能遇到的条件（包括最差条件），如混合、制粒工艺的湿度条件、大容量注射剂灌装工艺的洁净度条件等。验证应重复一定次数，以保证验证结果的重现性。5.清洗工艺清洗工艺验证是指清洗工艺对设备或工具清洗有效性的验证。验证可通过目测、化学检验及微生物检验等方法来证实所有与药品直接接触的生产设备及容器的清洁程度，其清洁效果的评价标准有：（1）接触药品的设备表面残留量少于日剂量的千分之一；（2）接触药品的设备表面污染量少于10ppm；（3）不能有可见的残留痕迹。6.物料物料的验证除确认物料质量标准应符合法定标准及企业内控标准外，还应对供应商的工艺、管理质量做出评估及确认。（五）产品验证产品验证是证实某一工艺条件是否能始终如一地生产出符合预定规格及质量标准的产品，并根据验证的结果制订、修订产品的工艺规程。产品工艺变更，尤其重大生产工艺变更时必须取得药品监督管理部