糖皮质激素的合理使用

糖皮质激素的合理使用连云港市第一人民医院•糖皮质激素在1948年被Hench用于急性风湿病的治疗并收到神奇疗效后,其治疗的范围迅速扩展到许多种疾病,震动了当时的医学界。1950年Hench也因此获得了当年的诺贝尔生物医学奖。至今,糖皮质激素已有60多年的应用历史。•据处方调查,目前临床上使用频率最高的药物就是抗菌药物、激素和维生素三大类。•糖皮质激素类药物（以下称糖皮质激素）在临床多种疾病的诊断和治疗上广泛应用；但临床不合理应用亦非常突出，给患者的健康乃至生命造成重大影响。•卫生部办公厅关于印发《糖皮质激素类药物临床应用指导原则》的通知(卫办医政发〔2011〕23号):为加强糖皮质激素类药物的临床应用管理，促进临床合理用药，保障医疗质量和医疗安全，卫生部委托中华医学会组织专家制订了《糖皮质激素类药物临床应用指导原则》。一、糖皮质激素概述是由肾上腺皮质束状带分泌的一类甾体激素，具有调节糖、脂肪、蛋白质生物合成和代谢的作用，还具有抗炎作用；称其为“糖皮质激素”是因为其调节糖类代谢的作用最早为人们所认识。目前糖皮质激素包括很多经过结构优化的具有类似结构和活性的人工合成药物。人工合成激素与皮质醇（也可称为“可的松”或“氢化可的松”，是肾上腺在应激反应里产生的一种类激素。）的区别：抗炎作用增强，盐皮质激素样作用减弱。化学合成的糖皮质激素类药物是临床应用较多的一类药物。一、糖皮质激素概述生理量的糖皮质激素为维持生命所必需,对糖、脂肪、蛋白质、水电解代谢及多种组织器官的功能有重要影响。超生理量的糖皮质激素具有抗炎、抗过敏和抑制免疫等多种药理作用,临床应用非常广泛。临床过度或不合理或不正确地使用糖皮质激素治疗某些疾病也十分普遍。因其不良反应严重,与这类药物有关的并发症应予以高度重视。二、糖皮质激素的生理生化作用糖代谢：促进糖原异生；增加肝糖原和肌糖原含量；抑制肌肉和脂肪组织对糖的摄取和利用脂肪代谢：促进其脂肪分解，抑制脂肪合成。蛋白质代谢：促进组织（除肝脏）蛋白质分解、抑制蛋白质合成，升高血中氨基酸水平，导致负氮平衡二、糖皮质激素的生理生化作用水和电解质代谢：较弱的盐皮质激素样潴钠排钾的作用—低血钾；弱的促进尿钙排泄的作用—低血钙。允许作用：机体内的一些激素或生物活性物质发挥其作用需有适当的糖皮质激素存在，此即糖皮质激素的“允许作用”，主要为肾上腺素类和胰高糖素。当糖皮质激素超过生理剂量即为药理剂量时，除上述作用增强外，还表现为：“四抗”，即药理作用。三、药理作用糖皮质激素的药理作用主要可归纳为“四抗”，即抗炎、抗免疫、抗毒素和抗休克等作用。此外，糖皮质激素对血液与造血系统（如升高白细胞，促进骨髓造血等）、中枢神经系统等也有广泛的影响。（一）抗炎作用糖皮质激素本身并无抗菌作用，但对各种化学物质、机械、病原体、变态反应等引起的炎症过程有抑制作用增加血管张力，降低毛细血管通透性；拮抗组胺等炎性介质对血管的扩张作用，减轻局部充血，减少白细胞和体液渗出稳定溶媒体膜，减少组织蛋白酶和水解酶释放，减少组织分解和炎性介质释放抑制中性白细胞、单核细胞和巨噬细胞向炎性部位募集（一）抗炎作用抑制磷脂酶A2的活性，减少膜磷脂向花生四稀酸的转化，而花生四烯酸是很多炎性介质如前列腺素、白三稀，血小板活化因子的生物合成前体抑制白介素，肿瘤坏死因子，干扰素等与免疫反应相关的细胞因子的合成与释放抑制成纤维细胞DNA合成和毛细血管增生，阻碍胶原沉积，抑制肉芽组织形成（二）免疫抑制作用糖皮质激素对免疫过程的许多环节都有抑制作用，包括防止或抑制细胞中介的免疫反应，延迟性的过敏反应。减少T淋巴细胞、单核嗜酸性细胞的数目，降低免疫球蛋白与细胞表面受体的结合能力。并抑制白介素的合成和释放，从而降低T淋巴细胞向淋巴母细胞转化，并减轻原发免疫反应的扩展。小剂量主要抑制细胞免疫；大剂量可抑制B细胞转化成浆细胞的过程，减少抗体生成，抑制体液免疫。可用于治疗许多与免疫反应异常有关的疾病。（三）抗毒素作用糖皮质激素可提高机体对细菌内毒素的耐受力，减少应激刺激所引起的缓激肽、前列腺素等的产生量，还能减轻内毒素对机体的损害。（四）抗休克作用较大剂量能抑制肾上腺素、去甲肾上腺素、加压素、血管紧张素、5-羟色胺和钙离子的收缩血管作用，改善微循环。还能稳定溶酶体膜，使心肌抑制因子形成减少抑制炎症反应，降低血管通透性，减少渗出。尤其是感染性休克（肾上腺皮质功能相对不全，糖皮质激素抵抗：稳定血流动力学，缩短休克逆转时间，提高器官灌注）和过敏性休克。（五）其他-解热作用GCs可直接抑制体温调节中枢，降低其对致热原的敏感性，又能稳定溶酶体膜而减少内热原的释放，而对严重感染，如败血症、脑膜炎等具有良好退热和改善症状作用。不作为常规退热剂。四、分类与常用药物它们的磷酸钠盐及琥珀酰钠盐为水溶性制剂，可用于静脉注射或肌内注射剂。混悬剂吸收缓慢，关节腔内注射可维持约1周。糖皮质激素在体内的分布，以肝中最多，血浆次之，脑脊液、胸水、腹水再次之，肾和脾中分布少。可的松和泼尼松需在肝内分别转化成氢化可的松和氢化泼尼松才有生物活性。四、分类与常用药物•（一）按作用时间分类：可分为短效、中效与长效三类。短效药物如氢化可的松和可的松，作用时间多在812小时；中效药物如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙，作用时间多在1236小时；长效药物如地塞米松、倍他米松，作用时间多在3654小时。•（二）按给药途径分类：可分为口服、注射、局部外用或吸入。类别药物对糖皮质激素受体的亲和力水盐代谢(比值)糖代谢（比值）抗炎作用（比值）等效剂量（mg）血浆半衰期（min）作用持续时间（h）短效氢化可的松1.001.01.01.020.00908～12可的松0.010.80.80.825.00308～12中效泼尼松0.050.84.03.55.006012～36泼尼松龙2.200.84.04.05.0020012～36甲泼尼龙11.900.55.05.04.0018012～36曲安西龙1.9005.05.04.00＞20012～36长效地塞米松7.10020.0～30.030.00.75100～30036～54倍他米松5.40020.0～30.025.0～35.00.60100～30036～54表1常用糖皮质激素类药物比较注：表中水盐代谢、糖代谢、抗炎作用的比值均以氢化可的松为1计；等效剂量以氢化可的松为标准计五、临床应用原则•一、糖皮质激素治疗性应用的基本原则糖皮质激素在临床广泛使用，主要用于抗炎、抗毒、抗休克和免疫抑制，其应用涉及临床多个专科。应用糖皮质激素要非常谨慎。正确、合理应用糖皮质激素是提高其疗效、减少不良反应的关键。其正确、合理应用主要取决于以下两方面：一是治疗适应证掌握是否准确；二是品种及给药方案选用是否正确、合理。五、临床应用原则•（一）严格掌握糖皮质激素治疗的适应证。•糖皮质激素是一类临床适应证尤其是相对适应证较广的药物，但是，临床应用的随意性较大，未严格按照适应证给药的情况较为普遍，如单纯以退热和止痛为目的使用糖皮质激素，特别是在感染性疾病中以退热和止痛为目的使用。糖皮质激素有抑制自身免疫的药理作用，但并不适用于所有自身免疫病治疗如慢性淋巴细胞浸润性甲状腺炎（桥本病）、1型糖尿病、寻常型银屑病等。五、临床应用原则•（二）合理制订糖皮质激素治疗方案。糖皮质激素治疗方案应综合患者病情及药物特点制订，治疗方案包括选用品种、剂量、疗程和给药途径等。•1.品种选择：各种糖皮质激素的药效学和人体药代动力学(吸收、分布、代谢和排出过程)特点不同，因此各有不同的临床适应证，应根据不同疾病和各种糖皮质激素的特点正确选用糖皮质激素品种。•2.给药剂量：生理剂量和药理剂量的糖皮质激素具有不同的作用，应按不同治疗目的选择剂量。•3.给药途径：包括口服、肌内注射、静脉注射或静脉滴注等全身用药，以及吸入、局部注射、点滴和涂抹等局部用药。•4.疗程：不同的疾病糖皮质激素疗程不同,一般可分为以下几种情况：五、临床应用原则•（1）冲击治疗：疗程多小于5天。适用于危重症病人的抢救，如暴发型感染、过敏性休克、严重哮喘持续状态、过敏性喉头水肿、狼疮性脑病、重症大疱性皮肤病、重症药疹、急进性肾炎等。冲击治疗须配合其他有效治疗措施，可迅速停药，若无效大部分情况下不可在短时间内重复冲击治疗。•（2）短程治疗：疗程小于1个月，包括应激性治疗。适用于感染或变态反应类疾病，如结核性脑膜炎及胸膜炎、剥脱性皮炎或器官移植急性排斥反应等。短程治疗须配合其他有效治疗措施，停药时需逐渐减量至停药。•（3）中程治疗：疗程3个月以内。适用于病程较长且多器官受累性疾病,如风湿热等。生效后减至维持剂量，停药时需要逐渐递减。•（4）长程治疗：疗程大于3个月。适用于器官移植后排斥反应的预防和治疗及反复发作、多器官受累的慢性自身免疫病,如系统性红斑狼疮、溶血性贫血、系统性血管炎、结节病、大疱性皮肤病等。维持治疗可采用每日或隔日给药，停药前亦应逐步过渡到隔日疗法后逐渐停药。•（5）终身替代治疗：适用于原发性或继发性慢性肾上腺皮质功能减退症，并于各种应激情况下适当增加剂量。五、临床应用原则•（三）重视疾病的综合治疗。在许多情况下，糖皮质激素治疗仅是疾病综合治疗的一部分，应结合病人实际情况，联合应用其他治疗手段，如严重感染病人，在积极有效的抗感染治疗和各种支持治疗的前提下，为缓解症状，确实需要的可使用糖皮质激素。•（四）监测糖皮质激素的不良反应。糖皮质激素的不良反应与用药品种、剂量、疗程、剂型及用法等明显相关，在使用中应密切监测不良反应，如感染、代谢紊乱（水电解质、血糖、血脂）、体重增加、出血倾向、血压异常、骨质疏松、股骨头坏死等，小儿应监测生长和发育情况。五、临床应用原则•（五）注意停药反应和反跳现象。•糖皮质激素减量应在严密观察病情与糖皮质激素反应的前提下个体化处理，要注意可能出现的以下现象：1.停药反应：长期中或大剂量使用糖皮质激素时，减量过快或突然停用可出现肾上腺皮质功能减退样症状，轻者表现为精神萎靡、乏力、食欲减退、关节和肌肉疼痛，重者可出现发热、恶心、呕吐、低血压等，危重者甚至发生肾上腺皮质危象，需及时抢救。2.反跳现象：在长期使用糖皮质激素时，减量过快或突然停用可使原发病复发或加重，应恢复糖皮质激素治疗并常需加大剂量，稳定后再慢慢减量。五、临床应用原则•二、糖皮质激素在儿童、妊娠、哺乳期妇女中应用的基本原则（一）儿童糖皮质激素的应用。儿童长期应用糖皮质激素更应严格掌握适应证和妥当选用治疗方法。应根据年龄、体重（体表面积更佳）、疾病严重程度和患儿对治疗的反应确定糖皮质激素治疗方案。更应注意密切观察不良反应，以避免或降低糖皮质激素对患儿生长和发育的影响。五、临床应用原则•（二）妊娠期妇女糖皮质激素的应用。大剂量使用糖皮质激素者不宜怀孕。孕妇慎用糖皮质激素。特殊情况下临床医师可根据情况决定糖皮质激素的使用，例如慢性肾上腺皮质功能减退症及先天性肾上腺皮质增生症患者妊娠期应坚持糖皮质激素的替代治疗，严重的妊娠疱疹、妊娠性类天疱疮也可考虑使用糖皮质激素。•（三）哺乳期妇女糖皮质激素的应用。哺乳期妇女应用生理剂量或维持剂量的糖皮质激素对婴儿一般无明显不良影响。但若哺乳期妇女接受中等剂量、中程治疗方案的糖皮质激素时不应哺乳，以避免经乳汁分泌的糖皮质激素对婴儿造成不良影响。六、适应证•1.内分泌系统疾病：用于原发性和继发性肾上腺皮质功能减退症、先天性肾上腺皮质增生症的替代治疗；肾上腺危象、垂体危象、甲状腺危象等紧急情况的抢救；重症亚急性甲状腺炎、Graves眼病、激素类生物制品【如胰岛素及其类似物、促肾上腺皮质激素（ACTH）等】药物过敏的治疗等。大、小剂量地塞米松抑制试验可判断肾上腺皮质分泌状况，诊断和病因鉴别诊断库欣综合征（皮质醇增多症）。•2.风湿性疾病和自身免疫病：此类疾病种类繁多，达200余种，多与自身免疫有关，尤其是弥漫性结缔组织疾病皆有自身免疫参与，常见的如红斑狼疮、类风湿关节炎、原发性干燥综合征、多发性肌病/皮肌炎、系