药物性肺损伤

药物性肺损伤淋巴瘤治疗中肺部常见问题肿瘤感染细菌真菌病毒肺孢子药物性肺损伤结核我科淋巴瘤患者的肺部改变药物性肺损伤真菌淋巴瘤内容•病例介绍•药物性肺损伤•经验•问题病情介绍患者任X，男，43岁，既往史（-），无结核史主因“双下肢肿胀17个月”于2010-5-19日入院。17个月前（2009-4）双下肢肿胀，随后右下腹包块，伴盗汗、消瘦，检查发现腹腔、盆腔巨大肿物，穿刺活检考虑恶性肿瘤，左腹股沟淋巴结切除活检病理：弥漫大B细胞淋巴瘤。一般状况可，体温正常，心肺（-），双腹股沟多发肿大淋巴结3~4cm一般情况病史查体病情介绍•入院分期检查•胸CT（-），腹腔盆腔CT：腹腔、腹膜后、盆腔多发肿大淋巴结13.6X9.3cm，脾大•血常规Hb80g/L，余正常，SR120mm/h，感筛（-），CRP116mg/L，LDH367IU/L，余（-）骨髓细胞学及流式细胞学（-）入院时胸腹CT一线治疗（2009-5-27至2010-8-26）•NCCN指南DLBCL一线治疗标准：R-CHOP•符合国产CD20单抗临床试验•给予国产CD20单抗+CHOP方案化疗5周期2010-8-24病情PR•2、4周期评效PR2010-8-24腹腔最大淋巴结7.5x4.5cm•不良反应：骨髓抑制II°肝功能I°，心肾功能0°，本次住院第5周期化疗后2周（2010-9-10）无明显诱因出现发热，最高体温39℃，伴畏寒、咳嗽、少痰，活动时喘憋，自服退热药物治疗，近2天来体温正常，但仍咳嗽、喘憋，于2010-9-17入院。查体：双肺（-）血常规：WBC7.35X109/L,N79%，Hb130g/L,PLT378X109/L,血生化:LDH1482IU/L，余正常胸CT：双肺片絮影及毛玻璃影药物性肺损伤非霍其金淋巴瘤治疗•暂停化疗•上氧•激素甲强龙80mg，Qd•不除外感染利复星抗感染治疗3天后好转到2010-9-19体温正常，咳嗽及喘憋好转，考虑诊断正确，治疗有效，激素减量甲强龙从80mg减至40mg，Qd甲强龙40mg，Qd共10天到2010-9-28临床症状及胸CT无继续好转（困惑）提高激素甲强龙80mg×5天，Qd至2010-10-3病情加重（2010-10-3）？咳嗽、呼吸困难较前加重，双肺少许细湿罗音，心（-）；血常规白细胞20x109/L，N94%，PLT232x109/L；吸氧时指尖氧饱和度84%，血气氧分压47mmHg，I型呼衰胸CT：双肺渗出性毛玻璃病变抗感染2010-10-3二线值班肿瘤性淋巴管炎，病情进展ICU会诊抗感染治疗：细菌、真菌、病毒、卡肺、其他我院呼吸科会诊双肺病变以背侧为主，与体位有关，继续抗感染我科：考虑诊断I型呼衰明确，按药物性肺损伤治疗，激素量可，已经2周余，疗效不好，且长期使用激素，可能并发肺部感染（细菌、真菌、病毒、卡式肺囊虫、病毒），淋巴瘤侵及肺可能性不大治疗方案调整：泰能、丽科伟、卡泊芬净、SMZ，继续甲强龙80mg,qd(从2010-9-28号开始)病情加重于2010-10-9转ICU病房上述治疗6天后症状加重，血气PO230mmHg，PCO239mmHg，双肺呼吸音粗，呼吸40次/分入住ICU：继续原治疗+无创呼吸机+甲强龙160mg,qd+泰能改为特治星+SMZ+丽科伟+卡泊芬净，加用丙球，院外呼吸科会诊：考虑细菌、病毒、真菌感染，同时检测CMV、G、GMICU：2010-10-9至2010-10-18咳嗽、呼吸困难好转，双肺较粗湿罗音，间断使用呼吸机，血气PO290mmHg，于2010-10-18甲强龙减量为80mg，qd（原160mg，qd，已用10天），转回我科，4天后2010-10-22出院，激素减量至2011-1月停止，患者现在情况。可能的诊断？入院后体温变化最后诊断•非霍奇金淋巴瘤Ⅳ期B弥漫大B细胞型，侵及双侧腹股沟淋巴结，侵及腹腔、腹膜后、盆腔淋巴结，侵及右腰大肌、右髂腰肌、闭孔内肌•药物性肺损伤药物性肺损伤（Drug-inducedlunginjury）•药物性肺损伤指在正常使用药物进行诊断、治疗和预防疾病时,由所用药物直接或间接引起的肺部疾病。属药物不良反应的一种。•近年来，抗肿瘤药物或靶向药物所致肺损伤在临床上逐渐增多，但其临床表现不典型，诊断和治疗较困难，且对它认识不足。药源性肺损伤包括•药源性肺损伤包括①弥漫性间质性肺损伤：肺嗜酸性粒细胞浸润综合症、间质性肺炎、肺纤维化；②非心源性肺水肿：由于肺血管内皮损伤，血管通透性升高引起，临床少见。流行病学•化疗后发病率为3-15%•引起肺损伤药物：细胞毒性药物、抗生素、心血管药物、中枢神经药物、神经节阻滞剂、非甾体类抗炎药、口服降糖药。•淋巴瘤治疗方式与肺损伤治疗类型不良反应参考文献放疗放射性肺炎，进行性纤维化Hoppe化疗博莱霉素，甲氨蝶呤，粒细胞集落刺激YokoseN大剂量化疗BCNU，BCNU+环磷酰胺毒性增加Matthews方案发生率参考文献美罗华单药0.03%WagnerSACHOP11%（Ⅲ°、Ⅳ°）BERTRANDR-CHOP8%（Ⅲ°、Ⅳ°）BERTRANDABVD2.6%（Ⅲ°、Ⅳ°）E.BoletiR-ABVD21%（呼吸困难）AnasYounesCBV预处理CBV其中BCNU600mg/m2，约50%Kalaycioglu注：环磷酰胺与BCNU联合使用时，通过消耗还原型谷胱甘肽及损害抗氧化层而发挥协同作用，主要致肺弥散功能下降注：CHOP与R-CHOP的肺毒性分别为30%及33%，Ⅲ°、Ⅳ°见上淋巴瘤治疗中常用治疗方案与肺损伤发生率BERTRANDCOIFFIER，NEnglJMed,2002，LNH98.5JpnJClinOncol2006;36(5)269–273药物性肺损伤的可能机制•药物直接损害肺泡、气管及毛细血管。因为肺血管内皮面积大，药物在肺组织高浓度积聚•过敏性损害，表现为I、III、IV过敏反应•肺损伤的危险因素：男性，吸烟，遗传、既往肺部疾病如先天性肺纤维化，曾患间质性肺炎药物性肺损伤发生时间•①即刻反应：患者可呼吸困难、休克而死亡，多见于抗生素类抗癌药，如平阳霉素•②数日或数周：甲氨蝶呤、丝裂霉素、卡莫司汀、博莱霉素，一般认为属过敏反应•③数月或数年：常为肺纤维化，如环磷酰胺、博莱霉素、马利兰、卡莫司汀临床表现•临床表现无或无特异性。主要为不明原因发热、咳嗽、干咳或白色泡沫痰，咯血，急性或慢性呼吸困难。肺部体征不明显或出现少许干湿啰音。如为非心源性肺水肿，其症状及体征类似肺水肿，如气促、呼吸困难、双肺湿罗音。•胸片或胸CT：双肺弥漫性、不均匀毛玻璃状、颗粒状、斑片状、网状阴影，肺纤维化。外带多见。胸CT较胸片更为敏感。重者血气分析为低氧血症。•抗生素治疗无效•在肺嗜酸性粒细胞浸润综合症患者，血常规可见嗜酸性粒细胞增多辅助检查•支气管肺泡灌洗（BAL）：见淋巴、嗜酸性或中性粒细胞•肺组织活检-间质性肺炎：最常见，表现为泡间隔增宽，慢性炎症细胞(淋巴细胞、浆细胞、组织细胞)浸润-过敏性肺炎-肺纤维化-肺泡出血-嗜酸性细胞肺炎R-CHOP肺损伤治疗后移植后我科常见化疗方案所致肺损伤美罗华肺损伤诊断及鉴别诊断•用药史，临床表现•胸片或胸部CT•支气管肺泡灌洗（BAL）•肺组织活检•药物性肺损伤是一个除外性诊断，需要与感染、肿瘤浸润、心源性肺水肿相鉴别，临床上很困难鉴别诊断1：肺孢子虫病•是由卡氏肺孢子虫引起的呼吸系统机会感染，主要寄生在肺泡内，有2种形态：包囊、滋养体，包囊是确诊依据•临床表现：干咳、发热、呼吸困难，起病1周后出现影像学改变•典型组织学病变：肺泡间隙细胞侵润，淋巴细胞为主，还有巨噬细胞、嗜酸细胞，中性粒细胞少；纤维化和水肿；肺泡间隙上皮增生、增厚；肺泡腔内充满蜂窝状嗜伊红物质，内含虫体双肺弥漫毛玻璃改变从肺门向外周扩散，在内带、中带多还可条索状、斑点状、颗粒状结节状阴影确诊：找到病原菌痰液涂片：检出率低支气管肺泡灌洗：阳性率85%~90%经皮穿刺或支气管镜：90%~95%鉴别诊断1：肺孢子虫病鉴别诊断2：CMV感染•为机会性致病微生物，当机体免疫功能下降时，病毒激活致病；同时增加其他机会性病原菌的二重感染如肺孢子虫病•特征：主要侵犯肺泡壁中的成纤维细胞，引起弥漫性肺泡损伤、间质性充血水肿及炎症细胞侵润。受染细胞体积增大3~4倍，胞质、胞核内可见包涵体。除肺外，受染细胞可见于全身各组织器官•健康人群CMV抗体阳性率为80%~100%，男女相同，CMV感染是普遍的•临床无症状或症状多样，常见为单核细胞增多症或器官的损害：肺炎、肝炎、胃肠道病变或大脑病变等鉴别诊断2：CMV性肺炎•临床表现：发热、咳嗽、呼吸困难•胸片或胸CT：多发磨玻璃密度改变、细小结节、斑片•确诊：检出病毒•CMV培养：阳性率低，需要1~4周•CMV血清学检查：抗体通常在1~4周后产生，维持多年，意义不大•BALF液中胞浆或胞核中CMV阳性率50-70%•PCR检测CMV滴度增高在103以上CMV性肺炎：沈凤芹2009-10-30鉴别诊断3：真菌鉴别诊断3：肺曲霉菌•近年来真菌感染的发病率逐渐增加。•临床表现：发热、咳嗽、咳血、胸痛、呼吸困难•胸CT：晕征、空气支气管征、空气新月征•诊断•微生物学：分泌物或肺泡灌洗液涂片及培养，阳性率低痰培养12%，血培养5%，BALF40~50%•病理学：确诊依据，但受条件限制•非培养检测（G、GM实验、PCR）图1d0图3d10图2d3肺部CT的演变Caillotetal.JClinOncol2001;19:253-9鉴别诊断4：肺泡出血杨xx，男，40岁，T淋巴母细胞淋巴瘤IV，在DVLP1周期及CAT1次后出现咳嗽，咯血，发热为药物过敏诱发的小血管炎，治疗不及时死亡率高，主要是给予激素及免疫抑制剂，严重者血浆置换胸CT：磨玻璃影，、肺泡充填性、融合性实变阴影，胸腔积液病理：血管壁增厚，肺泡内有含铁血红素以咯血、贫血和低氧血症三联征为主要表现的临床综合症鉴别诊断5：金黄色葡萄球菌感染•非霍奇金淋巴瘤IV，弥漫大B细胞，侵及纵膈、双肺、胰腺、肾、肝、梗阻性黄疸。在美罗华联合化疗9周期后出现高热、39°，肺部阴影。头孢曲松、泰能及卡泊芬净抗感染无效（臧红燕）。鉴别诊断6：淋巴瘤侵犯•王振民，男，71岁，非霍奇金淋巴瘤IV，弥漫大B细胞，侵及上腭、左眼内眦、鼻咽、纵膈、肺门淋巴瘤，冠心，支架植入术后。在美罗华联合化疗8周期后CR，3个月后复发，再次美罗华联合GEMOX2周期，常规复查发现肺部阴影，原有病灶好转，调整化疗方案为DICE后病灶好转•特点：高密度团块影或肺实变，对称，空气支气管征或斑片影药物性肺损伤：治疗原则•停用肺损伤药•上氧•糖皮质激素：剂量、疗程、如何减量•少数激素不敏感型的患者，死亡率较高•原有肺部疾病如肺纤维化、间质性肺损伤的患者因避免应用肺损伤明显的药物：博莱霉素、吉西他滨、依立替康、酪氨酸酶抑制剂经验•该例患者治疗过程一直在困惑和摇摆之中，更多是治疗后的经验•年轻患者较年老患者恢复好•激素疗效好•少数严重患者可发生死亡，应予重视•药源性肺损伤的症状及临床表现呈现出多样性。早期症状体征不明显，部分患者在常规评效时发现。问题•诊断及鉴别诊断困难•激素用量、疗程、如何减量不清•发生肺损伤后，如果肿瘤还需要治疗，下一周期的治疗如何调整，美罗华？环磷酰胺？阿霉素?鉴别卡肺CMV药物性肺损伤双肺弥漫毛玻璃改变内带、外带多双肺弥漫毛玻璃改变双肺弥漫毛玻璃改变过敏性、外带多谢谢