IgA肾病

IgA肾病诊断及治疗对策一、定义IgA肾病为一免疫病理学诊断名称，是指一组以IgA为主、伴或不伴有其他免疫球蛋白在肾小球系膜区沉积为特征的肾小球性肾炎。其临床特点为反复发作性肉眼血尿或镜下血尿，可伴有不同程度蛋白尿，部分病人出现严重的高血压和慢性肾功能不全。根据本病不同的临床表现，可分别归属于祖国医学“尿血”、“腰痛”、“虚劳”等病证的范畴。二、流行病学:IgA肾病的分布因地域不同差异很大。亚洲最常见，在所有肾活检中占30－40％，欧洲20％，北美10％。白人、黄种人的发病率明显高于黑人。我国IgA肾病在肾活检中占26－34％，显著高于欧美国家，与日本、新加坡相近。在普通人群中预测发病率为25－50／100,000。但新加坡尸检表明人群中约2-4.8％肾小球存在IgA沉积。三、IgA肾病分类:（一）原发IgA肾病（二）继发IgA肾病⒈过敏性紫癫性肾炎⒉HIV感染⒊血清阴性脊柱关节炎⒋肿瘤⒌麻风病⒍肝脏疾病⒎家族性IgA肾病四、发病机制:IgA系统主要功能：防止微生物、食物、环境抗原对机体造成的损害。生物学分型：IgA1和IgA2；来源：①全身免疫系统（骨髓、淋巴结、扁桃体和脾脏）产生IgA1单体为主；②粘膜分泌系统(肠道、唾液腺、呼吸道和乳腺)产生IgA2多聚体为主。黏膜免疫和骨髓免疫异常免疫调节异常单核吞噬系统清除IgA免疫复合物功能受损IgA结构异常IgA与系膜异常结合系膜细胞的参与细胞因子及炎症介质对肾小球的损害肾小球血液动力学异常遗传因素不少IgA肾病患者常在呼吸道或消化道感染后发病或出现肉眼血尿，故以往强调粘膜免疫与IgA肾病发病机制相关。沉积在肾小球中的IgA已经公认为聚合IgA1(ｐIgA1),不含分泌片段，并非粘膜分泌的IgA2。IgA从结构上可分为IgA1和IgA2,每一种又可以分为单体型、双聚体型和多聚体型,从来源上可分为血清型和分泌型。正常人血清IgA由骨髓合成，主要是IgA1，且大约90%以单体型存在；分泌型IgA由粘膜淋巴细胞分泌，主要是IgA2，且80%以上为双聚体或多聚体。此外，近年的研究还发现IgA肾病患者血清中IgA1的绞链区糖基化缺乏，这种结构异常的IgA1不易与肝细胞结合和被清除，导致血循环浓度增高，并有自发聚合倾向形成多聚IgA1，或与结构异常IgA1的自身抗体形成IgA1结合蛋白或受体有高度亲和力，两者结合后，诱导系膜细胞分泌炎症因子、活化补体，导致IgA肾病病理改变和临床症状。IgA肾病的发病机制尚未完全清楚，与多种因素有关，是多基因病。目前比较一致的观点是IgAN为免疫复合物性肾小球肾炎。IgA肾病可能存在的免疫异常:1.粘膜免疫系统对抗原清除减少，抗原进入增多2.机体对IgA及含IgA的循环免疫复合物清除减少。3.免疫调节异常4.IgAN病人血清中的IgA1分子及沉积于肾小球系膜区中的IgA1分子异常糖基化。1.粘膜免疫系统对抗原清除减少，抗原进入增多引起IgA肾病的抗原尚未明确。可能包括食物抗原,如大豆、大米蛋白，酪蛋白及麦胶蛋白，细菌及病毒蛋白，如乙肝炎病毒等。抗原的类型在决定肾脏损害的程度和病程方面可能起重要作用。间断外源细菌或病毒抗原可能对肾小球产生间断损害，临床上预后较好。而持续存在的自身抗原，可能会产生持续的损害，预后差。1.粘膜免疫系统对抗原清除减少，抗原进入增多IgA是外分泌液中最主要的免疫球蛋白，在肠道、呼吸道等黏膜免疫中起重要作用。胃肠道、呼吸道分泌的分泌型IgA可阻断黏膜吸收抗原,使IgA免疫复合物形成,而这些免疫复合物可刺激局部的巨噬细胞产生氧自由基，以便杀伤细菌，而胃肠道、呼吸道炎症可改变黏膜的通透性,或引起黏膜局部屏障功能降低，从而增加大分子物质的摄取、抗原的吸收，使更多的外源性抗原进入血液循环，这可能是导致诱发IgA肾病的原因之一。2.机体对IgA及含IgA的循环免疫复合物清除减少。（1）在IgA的代谢和IgA1-IC的清除过程中有两个主要受体参与:①去唾液酸糖蛋白受体(ASGP-R),在肝细胞上表达，通过识别铰链区的O糖链而与IgA结合。②IgAFc受体(FcαR,CD89)IgAFc受体(FcαR,CD89)CD89作为一种免疫球蛋白受体具有免疫清除功能，CD89是针对分泌型和血清型IgA抗体Fc段的受体，分子量范围在55～75kD，属免疫球蛋白超家族成员，存在于中性粒细胞、单核细胞等细胞的表面。现在已经明确，人类的CD89可以与IgA1和IgA2的单体或双聚体结合,含IgA的CIC清除依赖于：肝脏的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）；目前研究表明在IgAN中ASGPR受体可能受损，IgA－FCaR表达下调，导致免疫复合物清除减少。2.机体对IgA及含IgA的循环免疫复合物清除减少。(2)在系膜细胞表面存在着一种特殊IgA受体，通过与其受体结合IgA能直接沉积于系膜细胞表面，导致系膜细胞损伤和激活，同时系膜细胞能吸收和降解IgA。IgA的Fc片段与系膜细胞结合后，能导致核转录因子(NF-κB)、c-jun、IL-6、IL-8、MCP-1和TNFα的表达增加[7]，进一步使系膜细胞损伤加重。因此系膜细胞功能失常或超饱和，可能是导致IgAN病理改变的基础。3.免疫调节异常：IgAN系膜区沉积的多为聚合PIgA1，是由单体IgA1经J链连接形成的多聚IgA。IgA肾病患者外周血及骨髓中分泌IgA的B细胞数目增加，这些淋巴细胞自发地或在受刺激后产生多聚IgA。4.IgAN病人血清中的IgA1分子及沉积于肾小球系膜区中的IgA1分子异常糖基化。IgA分子具有典型的免疫球蛋白的“Y”字型结构。在IgA1分子CH1和CH2之间有一个可转动的铰链区,由2～5个链间二硫键,CH1尾部和CH2头部的小段肽段构成,该区是IgA1分子O连接糖基化的部位。IgA1分子O连接糖基最基本的结构是N乙酰半乳糖胺(ＧａｌＮＡｃ)以O连接方式与肽骨架上的丝氨酸或苏氨酸残基相连。蛋白质糖基化的方式有两种:N连接方式和O连接方式。IgA1分子异常糖基化主要通过以下几种途径导致IgA1分子的沉积及其对肾小球的损伤:①IgA1分子铰链区异常糖基化将会暴露出糖基上新的抗原决定簇,机体免疫系统将会自然产生对该抗原表位具有特异性的抗该糖基的抗体。②异常糖基化的IgA1分子易于自身聚集形成大分子的复合物,而不能通过正常的单体IgA1分子分解代谢的途径被清除。IgA1分子异常糖基化主要通过以下几种途径导致IgA1分子的沉积及其对肾小球的损伤:③IgA1分子Fc段的CH2结构域为Fca受体(FcaR)结合位点,而IgA1分子的O连接糖基也与该区域相邻并参与了该区与其Fca受体的相互作用,可能这些糖基也是识别基序中的一部分,或者必须由它们参与形成一种分子构型才能使IgA1分子被其相应的配体识别与结合。④肝细胞表面存在脱唾液酸糖蛋白受体,该受体为一种植物凝集素,能特异性识别并结合O连接糖末端的半乳糖基，从而清除循环中的IgA1分子,该途径是一种主要的清除循环中IgA1分子的机制。IgA1分子异常糖基化主要通过以下几种途径导致IgA1分子的沉积及其对肾小球的损伤:⑤IgA1分子的补体结合位点还未被确定,但在IgA肾病中发现Ｃ3和备解素在肾小球沉积,而无Ｃ4的沉积。正常IgA1的补体激活活性很弱,需要分子的化学变性,但含异常糖基化IgA1分子的免疫复合物可通过替代途经激活补体。⑥沉积于肾小球的异常糖基化的IgA1可激活肾小球系膜细胞,引起细胞液内钙离子浓度增加,细胞收缩增生,释放多种介质包括各种细胞因子,IL-6、PDGF、TNF-α、TGF-β。五、IgAN的分级与病理：级别肾小球变化肾小管－间质变化Ⅰ基本正常，少数有轻度系膜增生无变化Ⅱ＜50％肾小球有系膜增宽伴细胞无变化增生，罕有小新月体Ⅲ弥漫系膜增宽伴细胞增生，间质水肿和浸润偶有粘连和小新月体Ⅳ弥漫系膜增生和硬化，小管萎缩和间质炎症＜50％肾小球有粘连和新月体Ⅴ与IV相似但更严重，与IV相似但更严重＞50％肾小球有新月体IgA肾病的Lee分级系统标准级别肾小球改变肾小管－间质改变I绝大多数正常，偶尔轻度系膜无增宽（节段）伴或不伴细胞增生II局灶系膜增殖和硬化（小于50%），无罕见小新月体III弥漫系膜增殖和增宽（偶尔局局灶间质水肿、偶见细胞灶节段），偶见小新月体和粘连浸润，罕见小管萎缩。IV重度弥漫增生和硬化，部分或小管萎缩，间质浸润，全部肾小球硬化，可见新月体偶见间质泡沫细胞。（小于45%）V病变性质类似Ⅳ级，但更严重，类似Ⅳ级病变但更严重。肾小球新月体大于45%。免疫组化染色IgA弥漫团块状系膜区沉积LeeI级，轻度系膜增宽伴细胞增生LeeII级，局灶系膜增生和节段硬化细胞增生LeeIV级，肾小球硬化及新月体形成LeeV级，纤维性新月体形成LeeV级，纤维性新月体形成六、临床特点1.反复发作性肉眼血尿型：以肉眼血尿为主要表现，病史中有2次以上血尿发作史，不伴有大量蛋白尿及高血压。2.孤立性肉眼血尿型：以肉眼血尿为突出症状，但病史中仅有一次血尿发作。不伴有大量蛋白尿。3.无症状性尿检异常型：表现为镜下血尿、蛋白尿、尿蛋白3.0g/24h，无明显低蛋白血症和高脂血症。4.肾病综合征：具有肾病综合征的“三高一低”的典型表现。5.非肾病性大量蛋白尿，尿蛋白3.5g/24h，但无明显水肿。6.高血压型：舒张压90mmHg，或需长期服用降压药以控制高血压。单纯性镜下血尿型（I-H)1:尿七、实验室检查：到目前为止无特异性实验检查1.尿分析：大部分病例在肉眼血尿发作间歇期可有持续性镜下血尿。除少数病例外，血尿为肾小球性。IgA肾病之蛋白尿可为单纯肾小球性，也可为肾小球、肾小管混合性的。有作者认为当尿中出现小分子蛋白为特征的小管性蛋白尿时，往往预示IgA肾病广泛累及小管间质，预后不好。2.血清学检查：半数IgA肾病患者血清IgA升高，但非IgA肾病所特有。在紫癜性肾炎、肝脏疾病时血清IgA也可升高。八、诊断和鉴别诊断：诊断:半数左右的IgA肾病患者呈发作性肉眼和/或镜下血尿，半数左右血清IgA水平升高。对有上述典型临床表现者应拟诊为IgA肾病，并应及时行肾活检以明确诊断。IgA肾病免疫病理学特异性表现为肾小球系膜区有颗粒性IgA沉积。诊断和鉴别诊断：鉴别诊断:①急性链球菌感染后肾炎：此病在上呼吸道或皮肤感染后有较长的潜伏期，8周后有自愈倾向。②非IgA系膜增生性肾炎：必须依靠病理检查鉴别。③泌尿系统感染：如IgA肾病患者有发热、腰痛和不典型尿路刺激症状时，红细胞和轻度蛋白尿易被误诊为泌尿系统感染，当抗感染无效、尿细菌培养阴性，应考虑本病。确诊依靠肾活检。④继发性IgA肾病：结合临床和实验室检查结果可进行鉴别。诊断和鉴别诊断：出现系膜区IgA沉积的有关疾病除上述继发性IgA肾病外，还有：①结缔组织病：如类风湿性关节炎,SLE；②肠道疾病：如溃疡性结肠炎；③皮肤病：如疱疹性皮炎等；④肿瘤：如非何杰金氏淋巴瘤；⑤血液系统疾病：如周期性中性粒细胞减少症等；⑥其他：特发性含铁血黄素沉积，结核病，腹膜后纤维化，淀粉样变，重症肌无力，麻风，乙型肝炎病毒感染及薄基底膜肾病等。九、自然病程和预后：IgA肾病患者的长期转归不同，肾功能损害的进展速度的差异较大。一些患者在确诊后不久即进展到终未期肾病，而另一些患者可在诊断后约30余年保持正常的肾功能。据统计，成人IgA肾病患者的肾脏10年存活率为80-87%。九、自然病程和预后：慢性病程:1/3患者几年后可临床缓解，40%患者出现肾功能异常，其中一半20年后发展为终末期肾功能衰竭，1/3镜下血尿、肾功能正常患者呈良性临床过程，尿蛋白通常保持在1g以下。九、自然病程和预后：预后不良指征：肾功能不全；尿蛋白＞2g/日；高血压；无肉眼血尿史；年龄较大；男性。九、自然病程和预后：疾病进展的组织学标志：肾小球增殖和硬化改变；间质纤维化；血管硬化；IgA免疫复合物沉积在周围毛