高血压的联合治疗

高血压的联合治疗为什么要降压治疗？长期有效的降压治疗能显著减少心脑血管疾病的发病率和死亡率。获益大小受患者心血管疾病危险度、血压控制目标水平、治疗方案、以及降压以外有利作用或不利作用的影响。但是，降压治疗的益处主要来自血压降低本身。目前公认的降压目标是＜140/90mmhg（1mmhg=0.133kpa），糖尿病患者、已患心血管疾病及肾病的患者更要降至＜130/80mmhg。我国对老年人规定的降压目标是＜150/90mmhg。要达到目标血压，绝大多数患者需要2种以上降压药物联合治疗。降压要达到的目标一、为什么需要联合降压治疗？1.高血压是一种多因素疾病，发病机理非常复杂，一类药物只能针对一种发病机理，难以对所有的病人有效。要想使绝大多数高血压患者血压达标，需要用2种以上同作用机理的降压药物联合治疗。2.不同作用机理的降压药小剂量联合应用，可明显增加降压疗效，而不良反应不会明显增加，甚至有些不良反应还会相互抵消或明显减轻。3.不同峰效应时间的药物联合可能延长降压时间，使降压更平稳。4.降压药对于靶器官的保护作用，在联合治疗时可能加强。二、高血压联合治疗的原则互补提高疗效：ACEI/ARB合理利尿剂/CCB合用。互相可减轻或抵消副作用：DHPCCB和β受体阻滞剂合用可以减轻前者引起的心悸、脸红等副作用CCB和ACEI/ARB合用，前者引起的踝部水肿可明显减少。以下情况两种药物不宜联合应用：1.疗效不互补相同作用机制的不同种药物，联合后疗效增加不明显，而副作用却可能明显增加2.副作用可能会叠加的药物如：β受体阻滞剂和NDHPCCB、保钾利尿剂和ACEI/ARB等。三、各种降压药联合治疗方案1.ACEI/ARB+利尿剂：ACEI/ARB通过抑制RAAS使外周阻力下降，而利尿剂可以使血容量减少，两者疗效互补。此外利尿剂可以延长ACEI/ARB作用时间，从而使降压更平稳。利尿剂引起的RAAS激活、血钾下降、胰岛素抵抗和糖耐量异常、血尿酸增高等不良反应，可被ACEI/ARB减轻或抵消。2.CCB+β受体阻滞剂：CCB扩张小动脉减少血管阻力，同时也有排纳减少血容量作用，β受体阻滞剂则通过负性肌力作用和负性频率作用减少心输出量，两者合用疗效互补。此外CCB可抵消β受体阻滞剂引起的外周血管阻力增加，而β受体阻滞剂则可抵消CCB引起的交感神经兴奋的副作用。再则，CCB和β受体阻滞剂都有抗心绞痛作用，所以对合并稳定性心绞痛的患者，疗效也是增加的。3.ACEI/ARB+CCB：ACEI/ARB和CCB都可使外周血管阻力减少，因而有协同降压作用。CCB引起的交感神经活性增加及踝部水肿可被ACEI/ARB抵消。由于CCB有抗心绞痛的作用，ACEI/ARB有抑制心肌重构、减少蛋白尿作用，所以这一联合方案适用于心肌梗塞后有心绞痛，或者糖尿病肾病有蛋白尿患者。此外，这一联合方案对于血糖和脂质代谢也无不良影响。ACOMPLISH研究显示，ACEI/ARB+CCB明显优于利尿剂+β受体阻滞剂或ACEI/ARB+利尿剂。4.CCB+利尿剂：CCB主要减少外周阻力，同时也有排钠作用，与利尿剂的排钠减少血容量作用可达到疗效的互补。但是DHPCCB和利尿剂都可以在一定程度上激活交感神经和RAAS，因而不是最好的联合方案。NDHPCCB不会引起交感神经激活，因而可能更适合与利尿剂联合应用。5.β受体阻滞剂+利尿剂：β受体阻滞剂通过减少心输出量降压，利尿剂可以减少血容量，因而两者疗效有协同作用。β受体阻滞剂还可以抵消利尿剂引起的RAAS系统和交感神经兴奋作用。这一联合方案适用于高血压合并心衰者。但是这一方案对代谢影响较大，因而合并糖尿病、痛风、及高脂血症者不宜使用。6.ACEI/ARB+β受体阻滞剂：β受体阻滞剂使血浆肾素活性降低，使血管紧张素Ⅰ转变为血管紧张素Ⅱ减少，因而在理论上可以减低ACEI/ARB的降压疗效。但是另一方面，ACEI/ARB长期使用后，由于缺少负生物反馈，肾小球旁器细胞被激活，肾素分泌因而增加，这种不良作用可被β受体阻滞剂抵消。所以，这两类药物联合方案应用于高血压目前尚有疑问，有待进一步积累经验。与高血压不同，这一联合方案用于心衰则有许多临床试验证明有效。7.ACEI+ARB：理论上，ARB可以克服ACEI使用后引起的醛固酮逃逸现象，因此两者合用可能有协同降压作用。此外两者降压以外的器官保护作用（如减少微量白蛋白尿和改善心衰患者的血流动力学等方面），也可能加强。已有临床试验，如:CALM（CanadesartanandLisinoprilMicroalbuminuriaStudy）、Val-HeFT（ValsartanHeartFailureTrial）、CHARM-added（CandesartaninHeartfailure：AssessmentofReductioninMortalityandmorbidity-Added）等，以及最近发表的ONTARGET研究了ACEI+ARB的疗效。目前这一联合治疗的方案只用于肾性高血压，合并蛋白尿病人。8.抗交感神经药物+利尿剂：如利血平、可乐定、甲基多巴等抗交感神经药物与利尿剂合用有协同降压作用。利血平和利尿剂的复方制剂在国内目前还广泛应用。但是目前尚无证据显示这一联合方案可以降低心血管死亡率。9.保钾利尿剂+排钾利尿剂：可抵消血钾水平的升高或降低，适用于高血压合并心衰的患者，但长期应用可影响血脂、血糖、血尿酸水平。应用最广泛，且疗效和好的方案有：ACEI/ARB+CCB、利尿剂+β受体阻滞剂、利尿剂+NDHP-CCB、利尿剂+ACEI/ARB、β受体阻滞剂+DHP-CCB。尤其是ACEI/ARB+CCB在降压达标和减少终点事件方面尤为突出。四、小剂量联合方案的优点一般来说，小剂量（亚临床剂量或普通临床起始剂量）联合用药可达到疗效互补，减少副作用的结果，适合人群较广，相对禁忌症较少。而单药增加剂量，降压疗效未必相应按比例增加，副作用肯定会明显增加，最后用药总量也可能增大。五、高血压合并临床情况时联合降压治疗的选择高血压合并糖尿病大量的临床和基础研究均显示代谢异常与高血压关系密切。许多代谢危险因素，如肥胖、血脂异常、糖尿病、痛风等与高血压关系密切，各种代谢危险因素出现往往先于高血压，血压升高可能是代谢异常的一种后果或重要中间环节，心肾血管损害则是代谢异常与高血压综合作用的结果。①高血压合并DM的治疗目标血压必须达标目前全球基本共识认为，糖尿病患者血压控制目标为130/80mmHg，对24h尿蛋白1g的患者血压应控制到125/75mmHg。提早保护靶器官。尽早开始药物干预控制代谢危险因素高血压合并DM的首选药物血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)钙通道阻滞剂(CCB)②ACEI/ARB为第一选择a)可增加胰岛素敏感性b)有肾保护作用★ACEI和ARB有肾保护作用，微白蛋白尿一旦出现，即应使用ACEI或ARB。ACEI被证明能延缓1型糖尿病的肾并发症进展，ARB和ACEI均能延缓2型糖尿病发生大量白蛋白尿。合并大量白蛋白尿或肾功能不全的2型糖尿病患者，推荐ARB作为降血压首选。ACEI/ARB肾保护作用的机制血压依赖性肾脏保护作用（间接）高血压肾损害依赖于升高的系统血压传递到肾小球毛细血管的程度，通过有效降压，间接改善肾小球高压、高滤过，延缓肾损害进展。非血压依赖性肾脏保护作用（直接）AngⅡ选择性收缩出球小动脉，ACEI通过抑制AngⅡ的合成而阻断AngⅡ的作用，舒张出球小动脉，从而降低肾小球内压。通过干预AngⅡ致血管细胞增生肥大，肾小球系膜增生、肥厚和细胞外基质沉积作用及减少细胞因子的生成等非血流动力学效应减少改善肾小球滤过膜的通透性、减少肾脏细胞外基质沉积，有效减少尿蛋白的排泄，延缓肾损害进展。ACEI用药注意事项肾功能不全（SCr＜3mg/dl）时可用ACEI治疗，但是需注意如下副作用：①引起高钾血症②血清肌酐（SCr）上升两种情况：SCr升高幅度＜30％，1～2周内自行恢复SCr升高幅度＞30％、或＞1.5mg/dl，且两周未能恢复----前者为正常反应，后者提示肾脏缺血ARB较ACEI的主要优点对肾脏局部作用上，ARB与ACEI可能有如下不同：①扩张出、入球小动脉强度的差异，ARB不如ACEI明显，故肾功能不全病人服用ARB后SCr升高较少见②肾脏贮钾作用ARB比ACEI轻，故肾功能不全病人服ARB后，发生高血钾症较少CCB有关双氢吡啶类CCB肾脏保护作用的争论：降低系统高血压→降低肾小球内高压扩张入球小动脉＞扩张出球小动脉→增加肾小球内高压从肾小球血液动力学角度看，前者对肾有利，后者对肾有害CCB有无保护作用的关键是能否将血压降达目标值如能将血压控制达目标值，肾小球内压力仍将减低,而能有效保护肾脏CCB双氢吡啶类CCB也具有一些非肾小球血液动力学效应，保护肾脏减少肾脏肥大调节系膜大分子转运降低残余肾脏的代谢活性改善尿毒症性肾钙质沉着减少生长因子的促有丝分裂作用减少自由基形成CCB目前对用双氢吡啶类CCB治疗肾实质性高血压的较统一认识：应用双氢吡啶CCB后能将高血压控制达目标值时，CCB的肾脏保护作用不一定弱于ACEI在治疗肾实质性高血压时，将双氢吡啶CCB与配伍应用，是一个很值得推荐的措施