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ANCA相关血管炎高冠民郑州大学第一附属医院风湿免疫科系统性血管炎（SystemicVasculitis）•以血管的炎症与坏死为主要病理改变•常累及全身多个系统，也可局限于某一脏器•常累及的部位为皮肤、肾脏、肺、神经系统•临床表现复杂多样，变化多端历史1866年临床医师Küssmaul和病理医师Maier描述了一例具有发热、厌食、感觉异常、肌无力、肌痛、腹痛以及少尿的患者，血管病理显示为全身中到小动脉的结节性炎性损害，称之为结节性动脉周围炎(periarteritisnodosa)。1903年Ferrari称之为结节性多动脉炎(polyarteritisnodosa)，后来被称为“经典的结节性多动脉炎”。1936年描述了韦格纳肉芽肿(Wegener‘sgranulomatosis,WG)1948年就被提及的“显微镜下的动脉周围炎(microscopicformofpolyarteritisnodosa)1951年描述了变应性肉芽肿性血管炎(Churg-Strausssyndrome)。历史1952年Zeek首次对血管炎进行了分类，首次提出了坏死性血管炎(necrotizingangiitis)用以区分5类系统性血管炎，即超敏性血管炎、变应性肉芽肿性血管炎、风湿性动脉炎、结节性动脉周围炎和颞动脉炎，此分类中未包括韦格纳肉芽肿以及大动脉炎(Takayasuarteritis)。1964年Alarcón-Segovia分类标准1975年deshazo分类标准1978年Fauci分类和1988年Scott分类标准等。历史1990年美国风湿病学会(ACR)发表的血管炎的分类标准，主要就结节性多动脉炎、Churg-Strauss综合征、韦格纳肉芽肿、超敏性血管炎、过敏性紫癜(Henoch-Schönleinpurpura)、颞动脉炎以及大动脉炎7种明确的血管炎病变进行了分析定义。1948年就被提及的“显微镜下的动脉周围炎(microscopicformofpolyarteritisnodosa)”，即显微镜下多血管炎(microscopicpolyangiitis)并未包括在ACR的分类中。历史1993年ChapelHill会议（ChapelHillConsensusConference,CHCC）主要根据受累血管的大小对系统性血管炎进行了命名和定义。此次会议首次提及并建议使用显微镜下多血管炎这一命名，而非显微镜下多动脉炎(microscopicpolyarteritis)，因为显微镜下多血管炎主要累及微动脉、静脉和毛细血管，可无动脉受累。历史1994年Lie就ChapelHill会议的阐述了不同意见，如川崎病可以累及冠状动脉的分支小动脉，并以Zeek的分类标准为基础提出了自己的分类标准，本分类提出血管炎有原发性和继发性之分，使血管炎的概念更为广泛，且更符合临床实际。白塞病可累及大、中、小血管的血管炎，其中小静脉最常受累，但上述血管炎分类中皆未将其收入。2012年更新系统性血管炎的分类不同血管受累可能出现的临床表现ANCA间接免疫荧光pANCA-MPOcANCA—PR3ANCA的靶抗原•蛋白水解酶3（Proteinase-3,PR3）•髓过氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO）•弹性蛋白酶（Elastase）•乳铁蛋白（Lactoferria，LF）•组织蛋白酶G（CathepsinG）•溶酶体（Lysozyme）、α-烯醇化酶（α-enolase）•β-葡萄糖醛酸酶(β-glucuronidase)•增加痛透性杀菌蛋白（Baxtericidal/permeability-increasingprotein,BPI）•人溶酶体相关膜蛋白2（Humanlysosomal-asocitedmembraneprotein2，HLAMP2）•防御素（Defensin）、天青杀素（Azurocidin）ANCA检测的指征1、肾小球肾炎，尤其是急进性肾小球肾炎2、肺出血，尤其是肺肾综合征3、具有系统性特征的皮肤血管炎4、多发肺结节5、上呼吸道慢性破坏性疾病6、长期鼻窦炎和中耳炎7、声门下气管狭窄8、多发性神经炎和外周神经病变9、眼眶后肿物（1999年ANCA和血管炎的澳大利亚国际会议）我国ANCA相关小血管炎的特点赵明辉•显微镜下型多血管炎占70-80%•肾受累：100%•肺受累：391/478（82%）•绝大多数误漏诊•病情危重，BVAS积分高辛岗等。中华风湿病杂志2003;7(1):30-33于峰等。中华儿科杂志2003;41(11):831-834Xinetal.ClinDiagnLabImmunol.2004;11(3):559-62Wangetal.ExperimentalGerontology2004，InpressANCA相关性血管炎的特点比较肉芽肿性血管炎显微镜下多血管炎嗜酸细胞性肉芽肿性多血管炎ANCA阳性率80%-90%70%50%ANCA抗原PR3＞MPOMPO＞PR3MPO＞PR3肾脏受累80%90%45%肺部受累90%50%70%上呼吸道症状90%35%50%眼部受累眼眶假性肿瘤少见少见神经系统受累50%30%70%心血管受累少见少见常见（ANCA阴性）胃肠道受累50%50%50%皮肤黏膜非常常见，紫癜、皮下结节、瘀斑、瘀点、溃疡等ClinKidneyJ.2015Jun;8(3):343-50项目阳性例数百分率（%）发热、乏力2871.7肺脏累及2769.2肾脏累及2358.9关节疼痛2051.3皮疹1128.2周围神经病变923.0鼻塞、鼻衄615.3腹痛37.6耳鸣、耳痛37.6结膜炎25.139例ANCA相关性血管炎患者的临床表现2017年ACR报道ANCA相关疾病•结缔组织病的病人如RA、SLE和肌炎，偶可表现出ANCA阳性，但大多是非MPO-ANCA,和非PR3－ANCA。•胆囊纤维化、心内膜炎感染、HIV感染，偶尔会出现ANCA阳性。这有特殊的临床意义，因为感染可以出现酷似血管炎的症状。•CTD出现的ANCA阳性和大多感染性疾病的ANCA阳性都是非－PR3-ANCA和非－MPO-ANCA。ANCA相关疾病•ANCA经常出现于炎症性肠病（IBD）,溃疡性结肠炎比克隆病常见。抗原靶点是非－PR3和非－MPO的，一些抗原已经报道，如组织蛋白酶G、乳铁蛋白、弹性溶菌酶和BPI，但大部分还不明确。•其它消化系统疾病（GI）如硬化性胆管炎和自身免疫性肝炎，有报道ANCA阳性（多种非－PR3-ANCA,非－MPO-ANCA）。ANCA相关疾病•ANCA假阳性反应的重要因素是药物，特别是异烟肼、丙基硫氧嘧啶、D-penacillamine、二甲胺四环素可引起高－滴度MPO-ANCA阳性，相关的血管炎症状可有可无。•二甲胺四环素还可造成可逆性自身免疫病症状和MPO-ANCA阳性。AAV的表现SKLEN临床表现•S表示皮肤（skin）•K表示肾脏(kidneys)•L表示肺(lungs)•E表示耳鼻喉(ears,nose,andthroat),•N表示神经（nerve）皮肤，肌肉和外周神经受累肾损害•血尿、蛋白尿、RPGN–可隐袭起病–多为非少尿性–易误诊为CRF•免疫病理和电镜–Pauci-immune?•光镜–襻坏死–新月体形成–病变不平行肺受累的表现•90%肺受累–50%肺出血–咳嗽、咯血、呼吸困难•胸片–阴影、结节和空洞•易误诊为感染、肿瘤和结核–弥漫性肺泡毛细血管炎•易误诊为感染、肺水肿头颈部受累的表现•多数病人可分别受累，问诊•眼–“红眼病”、畏光流泪、视力下降•耳：–中耳炎：耳鸣，听力下降•鼻–鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大•咽喉–咽鼓管炎，声门下狭窄神经及其他脏器受累•外周神经系统：约50%–多发性单神经炎–感觉过敏、迟钝•关节肌肉痛•皮肤---皮疹，溃疡，坏疽，结节，网状青斑•消化道---约2/3受累。食道炎，溃疡，出血•前列腺炎，睾丸炎Churg-StaussChurg-StraussMicroscopicPolyangiitisMicroscopicPolyangiitis伯明翰系统性血管炎活动评分(Birminghamvasculitisactivityscore,BVAS)伯明翰系统性血管炎活动评分(BVAS)以下各项为前4周内，由血管炎所致的新近表现或病情加重–系统性表现3(最高总分)–皮肤表现6(最高总分)–粘膜/眼6(最高总分)–耳鼻喉6(最高总分)–胸部6(最高总分)–心血管6(最高总分)–腹部9(最高总分)–肾脏12(最高总分)–神经系统9(最高总分)说明：1．各系统评分皆有最高限，评分总分最高63分2．15分以上为活动3．本表引自LoqmaniRA,BaconPA,mootsRJ,etal.Birminghamvasculitisactivityscore(BVAS)insystemicnecrotizingvasculitis.QJMed,1994,87:671-8.1．各系统评分皆有最高限，评分总分最高63分2．15分以上为活动3．本表引自LoqmaniRA,BaconPA,mootsRJ,etal.Birminghamvasculitisactivityscore(BVAS)insystemicnecrotizingvasculitis.QJMed,1994,87:671-8.伯明翰系统性血管炎活动评分(BVAS)系统性表现(最高总分3分)1.无02.不适13.肌痛14.关节痛/关节炎15.发热(38.5℃)16.发热(38.5℃)27.过去1月内体重下降(1~2Kg)28.体重下降(2Kg)3皮肤表现(最高总分6分)1.无02.梗死23.紫癜24.其他皮肤血管炎25.溃疡26.坏疽47.多发肢端坏疽6粘膜/眼(最高总分6分)•无0•口腔溃疡1•生殖器溃疡1•结膜2•葡萄膜炎4•视网膜渗出6•视网膜出血6耳鼻喉(最高总分6分)•无0•流涕/鼻塞2•鼻窦炎2•鼻衄4•结痂4•外耳道渗出4•中耳炎4•新近耳聋6•声嘶/喉炎2•声门以下受累6胸部(最高总分6分)•无0•呼吸困难/喘息2•肺部结节或纤维化2•胸腔积液/胸膜炎4•炎性渗出4•咯血/肺出血6•大咯血6心血管(最高总分6分)•无0•杂音2•新近出现的漏搏4•主动脉关闭不全4•心包炎4•新近心肌梗死6•慢性心衰/心肌病6腹部(最高总分9分)•无0•腹痛3•血性腹泻6•胆囊穿孔9•肠梗死9•胰腺炎9肾脏(最高总分12分)1.无02.高血压(收缩压90mmHg)43.蛋白尿(+或0.2g/24h)44.血尿(+或10RBC/ml)85.肌酐125-249umol/L8250-499umol/L10500umol/L12肌酐上升率10%12神经系统(最高总分9分)•无0•器质性意识模糊/痴呆3•癫痫发作(非高血压所致)9•脑血管意外9•脊髓损伤9•周围神经病变6•多发运动单神经根炎9致病机制2017EULAR/ACR肉芽肿性多血管炎（Granulomatosiswithpolyangiitis,GPA）分类标准临床标准鼻腔血性分泌物、溃疡、鼻痂或鼻窦-鼻腔充血/不通畅、鼻中隔缺陷或穿孔3分软骨受累2分传导性或感音神经性听力下降或丧失1分实验室检查c-ANCA或PR3-ANCA抗体阳性5分胸部影像检查提示结节、包块或空洞形成2分病理见肉芽肿性炎性病变2分局灶性或弥漫性鼻和副鼻窦炎及影像上乳突炎2分极少或没有免疫复合物沉积的肾小球肾炎1分p-ANCA或MPO-ANCA抗体阳性-1分嗜酸细胞计数≥1×10^9/L-4分以上10项评分总和≥5分的患者可以分类诊断为GPA2017EULAR/ACR显微镜下多血管炎（Microscopicpolyangiitis,MPA）分类标准临床标准鼻腔血性分泌物、溃疡、鼻痂或鼻窦-鼻腔充血/不通畅、鼻中隔缺陷或穿孔-3分实验室检查p-ANCA或MPO-ANCA抗体阳性6分胸部影像检查提示肺纤维化或肺间质性病变5分极少或没有免疫复合物沉积的肾小球肾炎1分c-ANCA或PR3-