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第四节血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂AngiotensinConvertingEnzymeInhibitors&AngiotensinⅡReceptorAntagonists血管紧张素转化酶(ACE)关键酶–体内调节血压的肾素-血管紧张素系统453个氨基酸无活性的10肽活性的8肽ACE即缓激肽酶缓激肽扩张血管、利尿、降低血压--ACE大量存在于血管内皮细胞的膜表面--血液中内源性AngI和缓激肽均可被其转化血管紧张素Ⅱ导致血压上升–-强烈的收缩外周小动脉的作用–-促进醛固酮的合成和分泌重吸收Na+和水增加了血容量血管紧张素II最强的升压活性物质–升压效力比去甲肾上腺素强40～50倍–0.1ppm仍有收缩血管作用（天-精-缬-酪-异-组-脯-苯）ACE和血管紧张素Ⅱ对血压的调节作用血管紧张素转化酶抑制剂肾素血管紧张素II受体血压升高阻断阻断阻断血管紧张素II受体拮抗剂血压上升血管收缩或醛固酮分泌血管紧张素原(angiotensinogen)血管紧张素IAng.I血管紧张素转化酶(ACE)缓激肽降解间接引起血压上升血管扩张缓激肽血管紧张素IIAng.II一、血管紧张素转化酶抑制剂根据ACE活性部位的化学结构设计出的ACE抑制剂–可以抑制AngⅡ的生成–减少缓激肽的失活–抗高血压药物合理药物设计的范例代表药物卡托普利Captopril，开博通，巯甲丙脯酸第一个口服的ACE抑制剂舒张外周血管降低醛固酮分泌–影响钠离子的重吸收–降低血容量的作用NCOOHHSHO二个手性碳原子卡托普利的发现认识肾素血管紧张素系统以及ACE与高血压的关系可有三个方法：--合成天然的活性物质--随机筛选--根据受体模型，从头设计卡托普利的发现1971年从巴西毒蛇的蛇毒分离纯化出九肽替普罗肽•(Teprotide，SQ20881)•谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯可抑制ACE替普罗肽口服无效发现临床试用SQ20881--有适当的抗真性高血压的疗效合成了近2000个化合物--只有极少数有抑制作用特异性抑制剂，但毒性极大有抑酶活性的多肽类似物中C末端的二肽结构特点谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯亮-脯-脯色-丙-脯苯丙-丙-脯……合成琥珀酰脯氨酸对ACE有特异性抑制作用作用很弱NOOHOOHO研究琥珀酰脯氨酸构效关系合成其系列衍生物高抑酶活性的都是模拟C末端二肽结构D-甲基琥珀酰脯氨酸活性增强了15-20倍NOOHOOHONOOHOOHOH进一步结构改造--巯基的引入推断该酶有Zn2+用对Zn2+亲和力更大的-SH取代-COOH巯基烷酰基脯氨酸抑酶活性增大1000倍D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（Captopril）活性超过替普罗肽NOOHOHSH32Captopril的结构剖析Captopril与ACE相互作用HOTyrNH2H2NNHArgOOGluOOGluOHSerNHNHisNNHHisZn2+HSNOHOOHCH3S1'S2'酰胺的羰基则可和受体形成氢键羧基阴离子对结合酶起重要作用吡咯环与S2′结合2-甲基丙酰基与S1′结合。巯基与Zn2+结合体内代谢特点口服后约50％以原型药经肾排出。代谢失活－小部分在肝进行甲基化；－大部分在血中氧化为二硫化物。体内代谢二硫化物可在组织中再还原为活性状态，在肾、肺血管等部位抑制局部ACE，这可解释肾、肺中的ACE受卡托普利抑制时间远比血浆中长的现象，也可解释其降压时间远较其血浆半衰期长的原因。二硫半胱卡托普利二聚物临床用途及不良反应第一个口服有效的ACEI，1981年在美国上市。用于高血压、心力衰竭与心肌梗死后的心功能不全等。-SH引起的不良反应：－用药后有干咳、皮疹、嗜酸性粒细胞增高；－味觉丧失、蛋白尿的副作用。Captopril的合成用α-羧基苯丙胺代替巯基引入第二个羧基后，改善吸收，可进入中枢再制成单乙酯成为前药，为长效抗高血压药药用为其马来酸盐，1984年在美国上市同类药物－依那普利enalaprilNCOOHHSHO同类药物——福辛普利fosinopril含磷酰结构–以磷酰基与ACE酶的Zn2+结合在体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄–如肝功能不佳，在肾代谢；–如肾功能损伤，则在肝代谢；–无蓄积毒性。ACEI类药物的构效关系同类药物—赖诺普利用赖氨酸取代L-丙氨酸--无须酯化羧酸--活性很强--有很好的口服吸收性--服用后24h有效，不与血浆蛋白结合--不经肝脏代谢，以原形经肾脏排泄二、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂NNClOHNNNNHLosartan12345氯沙坦•直接作用于AngII2007年全球药品市场前十大治疗类别排名类别英文名2007年销售额(亿美元)1抗肿瘤药Oncologics4142血脂调节药Lipidregulators3373呼吸系统用药Respiratoryagents2864质子泵抑制剂Acidpumpinhibitors2565抗糖尿病药物Antidiabetics2416抗精神病药Antipsychotics2077抗抑郁药Antidepressants1978血管紧张素Ⅱ拮抗剂AngiotensinIIantagonists1949抗癫痫药Anti-epileptics15210免疫系统药物Autoimmuneagents133发现——沙拉新在ACEI发现之前，已开始寻找血管紧张素Ⅱ的受体拮抗剂1970s初得到沙拉新（8肽）–对受体选择性差–有部分激动作用未能用于临床肌氨酸发现—先导化合物先导化合物简称先导物，又称原形物，是通过各种途径得到的具有一定生物活性的化合物，它是新药研究的起始点。--天然产物--现有药物（副作用、代谢和突破性药物）--内源性物质--组合化学和高通量筛选--计算机靶向筛选发现先导结构1976发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物在体外能拮抗血管紧张素II的受体作用很弱有较好的选择性发现——结构改造先导化合物的发现与优化得到可以口服，高活性的药物Losartan其钾盐于1995年在美国上市，是第一个非肽类且选择性强的AngII受体结构拮抗剂。作用第一个上市的AngⅡ受体拮抗剂具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、抗心力衰竭、利尿作用AngⅡ受体拮抗剂直接阻断AngⅡ分子与相应受体的结合达到抗高血压作用与ACE抑制剂减少血液的AngⅡ分子数量不同Losartan代谢及作用特点对各种组织中的AT1受体有较高的亲和力和选择性降压作用可持续24h，用于原发性高血压不引起干咳代谢物也有抗高血压活性合成同类药物AngⅡ受体拮抗剂的构效关系主要学习内容一、ACE抑制剂–卡托普利二、AngⅡ受体拮抗剂–氯沙坦卡托普利氯沙坦