慢性肾脏病(CKD)患者蛋白质能量消耗(PEW)的预防和治疗

慢性肾脏病（CKD）患者蛋白质能量消耗（PEW）的预防和治疗慢性肾脏病（CKD）患者特别是终末期肾衰（ESRD）、维持性透析患者存在多种营养不良和代谢紊乱，被称之为蛋白质能量消耗（PEW）[1]，多项研究表明PEW影响患者预后，导致住院天数和死亡率增加[2，3]。因此，蛋白质能量消耗的预防和治疗尤为重要，本文针对CKD3-5期和维持性透析的ESRD患者，对其蛋白质能量消耗的预防和治疗策略进行综述。一、CKD患者PEW的预防1、CKD患者的膳食摄入量CKD患者PEW的常见原因是由于厌食导致的蛋白质营养摄入不足，尿毒症毒素、透析过程、炎症状态、代谢性酸中毒、心血管并发症等均可引起食欲下降[4]。抑郁、社会认同感差也会影响胃肠道对营养物质的吸收造成膳食摄入量的下降。腹膜透析患者早期腹透液灌入产生的饱腹感、腹透液多吸收的糖都会影响患者食欲，除此之外，透析过程中营养物质如氨基酸、多肽、维生素、微量元素和葡萄糖的丢失会加重患者蛋白质能量消耗的产生[5]。临床上CKD3-5期病情稳定的未透析患者，指南推荐依据理想体重给予每天0.6-0.8g/kg蛋白质，30-35kcal/kg能量，可加用a酮酸或必须氨基酸等口服营养补充剂，基本能保证蛋白质的储存，在分解代谢增加时应予以调整[6]。在维持性透析患者，在透析液中丢失额外氨基酸和白蛋白，且透析过程刺激炎症反应，所以推荐腹透和血透患者蛋白摄入为1.2g/kg/day，以上蛋白质至少50%为高效价优质蛋白，在老年人，由于体力活动减少，能量摄入推荐30kcal/kg/day更易接受。除此之外，在血液透析中心给高危患者提供高蛋白餐也是一种可行的方法[7]。CKD患者膳食摄入推荐量见表1.提高ESRD患者膳食中蛋白量也会增加一些潜在有害物质的摄入，特别是磷[8]。虽然严格限制饮食中磷的摄入可能会间接导致增加PEW的风险，而不受限制的蛋白摄入会增加磷负荷。流行病学数据显示，在维持性血液透析患者中，降低血磷和增加蛋白摄入改善预后，反之，低蛋白和低磷临床结局差[9]。所以，膳食推荐增加蛋白摄入时应考虑蛋白来源中磷含量和其他高磷的营养品。加工食品更易高磷高蛋白[10]。一项小型RCT研究表明，蔬菜来源的蛋白质有利于CKD患者血磷的控制[11]。表1CKD各期患者推荐蛋白质、能量、矿物质摄入量非透析CKD血透腹透蛋白0.6-0.8g/kg/day1.2g/kg/day1.2g/kg/day疾病1.0g/kg腹膜炎1.5g/kg能量30-35kcal/kg/day30-35kcal/kg/day30-35kcal/kg/day(包括透析液)钠80-100mmol/day80-100mmol/day80-100mmol/day钾1mmol/kg(如果钾高)1mmol/kg(如果钾高)通常不限制磷800-1000mg和磷结合剂（如果磷高）800-1000mg和磷结合剂（如果磷高）800-1000mg和磷结合剂（如果磷高）2肾脏替代治疗充分透析一直被认为是透析患者PEW预防的基础，而增加透析剂量是否能改善营养指标尚有争议。研究表明，在无尿的腹透患者，增加透析剂量促进膳食摄入改善营养状态[12]，而在血液透析中，这些回顾性横断面研究没有得到相关性结论。在HEMO研究中，和常规透析相比，增加患者透析充分性既不能预防也不能逆转营养不良。在腹透患者，ADEMEX研究表明，高肌酐清除率对营养状态的改善不明显[13]。所以综上，指南所推荐的透析剂量可以满足营养状态的维持，无需增加透析剂量。也有研究表明高通量透析提高生存率[14]，但血液透析滤过无相关研究。Chertow等在新英格兰杂志发表文章每周透析6次和每周透析3次比并不能改善营养状态[15]。3代谢性酸中毒代谢性酸中毒在CKD患者中增加肌肉蛋白质分解，抑制胰岛素生长因子1信号通路，激活泛素-蛋白酶系统，刺激必须氨基酸分解，从而促进PEW的发生。许多研究表明口服碳酸氢盐补充剂能提高营养状态。在一项134名ckd4患者的随机对照试验中，血清碳酸清根24mmol/l比20mmol/l患者蛋白质能量摄入多，上臂周径和血白蛋白均有改善[16]。推荐腹透患者应有稳定的血碳酸清根浓度22mmol/l.血透患者透前应达到22-24mmol/l[17]。4系统性炎症新的证据证实炎症是尿毒症症状及并发症的主要元凶，包括早期的心血管疾病和蛋白质能量消耗。虽然炎症的原因众多，但很少提及治疗，祛除病因是首选，如减少长期导管的应用，减少透析频次，增加血滤，改进透析膜的组织相容性和透析液质量，控制容量状态。有研究报道腹膜透析患者中腹膜功能高转运患者更易增加炎症状态[18]。肾移植失功也是一个尚未被认识的炎症的原因[19]；肠道菌群失调也导致ESRD患者炎症[20]。5并发症CKD患者存在多种并发症影响其营养状态。糖尿病肾病PEW发生率高，胰岛素抵抗起重要作用，在不肥胖的维持性血透患者发现胰岛素抵抗伴肌肉蛋白质消耗，所以控制糖尿病和胰岛素抵抗能有效预防肌肉消耗。瘦素、脂联素、内脂素等脂肪因子也影响CKD患者的蛋白质能量代谢[21]，脂联素可致体重下降、能量消耗，内脂素水平增高伴随纳差、氨基酸分解。另一方面，尽管CKD早期的肥胖有许多副作用，但流行病研究在终末期肾衰患者高体重有更好的生存率[22]，尽管确切的机制尚未阐明，其中一个原因是相比于那些维持负氮平衡患者，增加了蛋白质和能量摄入。如果增加体重是重要的干预措施，增加瘦肉体积比增加脂肪组织更有益。胃肠道功能紊乱、严重甲旁亢、心源性恶液质、抑郁都伴随蛋白质能量消耗。近来研究表明FGF23和炎症相关，调节FGF23能预防炎症和PEW的发生[23]。二.CKD患者PEW的治疗1口服和肠内营养剂尽管CKD患者给予了多种预防措施，但仍不能阻挡蛋白质能量消耗，需要早期给予营养干预。应早期给予营养风险筛查和评估，对于高危患者早期给予口服营养补充剂如必须氨基酸[24]，口服补充应每日2-3次，最好在餐后1小时或透析时服用，能额外补充7-10kcal/kg.day能量和0.3-0.4g/kg的蛋白质。口服营养补充剂改善维持性血液透析患者的蛋白质能量营养不良。方法包括透析中或在家摄入饮食和氨基酸药品。治疗期从3月到1年不等，有效提高了血清白蛋白、前白蛋白、转铁蛋白，及体重和瘦体重，改善生活质量和躯体功能。但在住院天数和死亡率上没有统计学意义。对不能耐受口服制剂患者，鼻胃管、经内镜空肠造瘘管等管饲可用于严重厌食、吞咽障碍，围手术期和严重应激患者，strattonRJ等做了一项荟萃分析[25]，包括5项RCT研究和13项非RCT研究，比较了患者口服或肠内营养时生活质量、并发症、死亡率、营养状态，发现营养支持明显增高血白蛋白且在电解质水平上没有副作用，提高生存率。在一项回顾性队列研究中[26]，入组4289对患者，治疗组死亡率显著低于对照组。虽然这些研究在设计上尚有缺陷，但其仍然突出了口服营养补充剂的临床获益。2透析肠外营养营养补充首选肠内营养，但对于不能耐受口服和肠内营养的透析患者，在透析过程中给予肠外营养剂是一种安全方便的方法。多项研究表明对于伴有明显PEW的MHD患者，予以透析肠外营养能显著改善营养状态。在FINE研究中，186MHDPEW患者接受透析肠外营养加口服营养或只用口服营养，由于伦理原因，无空白对照组。经过两年的观察，患者在营养参数、住院率和死亡率上无显著差异[27]。腹膜透析患者PEW应用氨基酸透析液作为干预措施的研究存在矛盾的情况。两项代谢性研究表示氨基酸透析液对营养改善有益，而长期RCT研究却没有得出同样的结论，有趣的是，患者明显改善了低蛋白血症，但尿素氮浓度、代谢性酸中毒及尿毒症症状均增加了。但总的来说，氨基酸透析液仍然是腹透伴有PEW患者不能耐受肠内透析液时的一项选择。3生长激素CKD儿童存在生长激素的抵抗，导致生长迟缓，肾移植后仍不能恢复。重组人生长激素被批准用于儿科CKD患者身材矮小的治疗。在成人CKD，生长激素抵抗会导致人体成分的下降。一些代谢性研究和前瞻性随机对照试验证明重组人生长激素能促进合成代谢，改善营养状态[28]。4合成代谢类固醇合成代谢类固醇介导骨骼肌雄激素受体mRNA的表达[29]，从而刺激肌肉蛋白质合成，增加细胞内氨基酸储存。在烧伤、慢阻肺、癌症、HIV感染患者中，给予大剂量睾酮，结合力量训练，能增加肌肉力量和体积。在维持性血液透析的男性患者中，普遍存在睾酮缺乏，增加死亡率。一些RCT研究121证实在MHD患者中给予葵酸诺龙后增加人体测量学指标和生化指标，包括体重，体重指数、皮褶厚度、上臂周径、血清白蛋白前白蛋白、转铁蛋白，且在女性中使用无不耐受。在非CKD患者研究中，女性可能出现心肌病、肝细胞癌，高密度脂蛋白减少、高凝状态、月经紊乱、男性化和多毛症等并发症；男性出现睾丸萎缩和不育，偶有猝死。所以使用合成激素应限制在6月以内。5运动CKD患者可出现运动能力和躯体活动的障碍，且随肾功能下降加重[30]。CKD患者运动增加肌肉中胰岛素生长因子-1和胰岛素生长因子-2的Mrna[31]，增加肌肉携氧能力，增加卫星细胞的数量以供肌纤维再生。尽管对于老年人和一些慢性病患者，长期的耐力锻炼是有效的干预措施，但在ESRD患者中，数据尚不能证明运动能改善肌肉体积、力量，可能与运动的强度、时间不足有关。一些代谢性研究建议运动和营养补充剂联合应用[32]。6CKD患者PEW治疗新方法6.1食欲刺激剂一些药物可刺激食欲包括甲地孕酮、屈大麻酚、赛庚啶、褪黑素、沙利度胺和生长素释放肽（Ghrelin）。甲地孕酮能减少炎症因子IL-6和TNF-a的释放，刺激食欲增加体重，但也有副作用如性功能减退、增加血栓风险。Ghrelin是生长激素释放肽，皮下给药短期增加能量摄入，除了增加食欲作用外，据报道，Ghrelin抑制交感神经活性和炎症反应，提高左室功能，是ESRD患者厌食很好的治疗选择[33]。6.2抗炎措施运动、抗氧化剂、生物相容性改善或直接的抗细胞因子药物均可用于CKD患者139。在CKD老鼠模型中，肌肉生长限制因子（myostatin）抑制剂不仅能抑制IL-6和肿瘤坏死因子，且能阻止肌肉萎缩。抗氧化剂长链omega-3脂肪酸和维生素D3也有抗炎作用。一些其他化合物具有抗炎成分（如绿茶精华中的儿茶酚、白藜芦醇、姜黄素、石榴汁）。己酮可可碱是一种具有抗炎性质的药物，在CKD患者中应用显示改善蛋白质裂解，增加合成代谢144。依那西普-肿瘤坏死因子受体拮抗剂，研究表明能提高血白蛋白和前白蛋白水平，但对C反应蛋白和IL-6没有影响。IL-1受体拮抗剂给药4周改善了慢性透析患者的C反应蛋白和IL-6，且改善白蛋白前白蛋白和瘦肉体积[34]。综上，慢性肾脏病患者维持肌肉体积是控制蛋白质能量消耗的最终目标，应保证营养物质充足。早期针对代谢性酸中毒、胰岛素抵抗和系统性炎症给予治疗是预防PEW的重要措施。选择合理的透析处方，必要时给予营养补充剂，给予胰岛素或生长激素促进合成代谢，运动均提高透析患者的肌肉体积和营养状态。评价以上疗效，不仅需要评估营养参数，还应比较住院率、生存率以及费用效益。【参考文献】1.FouqueD,Kalantar-ZadehK,KoppleJetal.Aproposednomenclatureanddiagnosticcriteriaforprotein-energywastinginacuteandchronickidneydisease.KidneyInt2008;73:391–398.2.Kalantar-ZadehK,BlockG,McAllisterCJetal.Appetiteandinflammation,nutrition,anemia,andclinicaloutcomeinhemodialysispatients.AmJClinNutr2004;80:299–307.3.CarreroJJ,StenvinkelP,CuppariLetal.Etiologyoftheprotein-energywastingsy