药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则

19011药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则生物利用度是指活性物质从药物制剂中释放并被吸收后，在作用部位可利用的速度和程度，通常用血浆浓度-时间曲线来评估。口服固体制剂的生物利用度数据提供了该制剂与溶液、混悬剂或静脉剂型的生物利用度比较，以及吸收进入系统循环的相对分数的估计。此外，生物利用度试验提供关于分布和消除、食物对药物吸收的影响、剂量比例关系、活性物质以及某些情况下非活性物质药动学的线性等其他有用的药动学信息。如果含有相同活性物质的两种药品药剂学等效或药剂学可替代，并且它们在相同摩尔剂量下给药后，生物利用度（速度和程度）落在预定的可接受限度内，则被认为生物等效。设置这些限度以保证不同制剂中药物的体内行为相当，即两种制剂具有相似的安全性和有效性。在生物等效性试验中，一般通过比较受试药品和参比药品的相对生物利用度，根据选定的药动学参数和预设的接受限，对两者的生物等效性做出判定。血浆浓度-时间曲线下面积AUC反映暴露的程度，昀大血浆浓度Cmax，以及达到昀大血浆浓度的时间tmax，是受到吸收速度影响的参数。本指导原则的主要目的是提出对生物等效性试验的设计、实施和评价的相关要求。也讨论使用体外试验代替体内试验的可能性。1.普通剂型生物等效性试验的设计、实施和评价1.1范围本节内容规定了对全身作用的普通剂型生物等效性试验的设计、实施和评价的要求。生物等效性是仿制药品申请的基础。建立生物等效性的目的是证明仿制药品和一个参比药品生物等效，以桥接与参比药品相关的临床前试验和临床试验。仿制药品应当与参比药品的活性物质组成和含量相同，以及药剂学形式相同，并且其与参比药品的生物等效性被适当的生物利用度试验所证明。一个活性物质不同的盐、异构体混合物或络合物，被认为是相同的活性物质，除非它们在安全性或有效性方面的性质差异显著。此外，各种普通口服药物剂型也被认为药剂学形式相同。本指导原则的范围仅限于化学药物。对于比较生物药物和参比药品的推荐方法参见关于生物药品的指导原则。虽然生物等效的概念可能被用于中药，但本指南给出的基本原则不适用于活性组分没有被明确定义的中药。在不能用药物浓度证明生物等效性的情况下，少数例外可能需要药效动力学或临床终点试验。这种情况可参照治疗领域的专门指南。21.2试验设计试验的数目和试验设计依赖于药物的物理化学特性、药动学性质和组成的比例，因此必须说明相应的理由。特别是可能需要说明线性药动学、需要进行餐后和空腹状态试验、需要进行对映体选择性分析以及对额外剂量的生物豁免。设计试验的方式应该能够从其他影响因素中区分出制剂的影响。标准设计如果比较两种制剂，则推荐随机、双周期、双顺序的单剂量交叉试验。应通过洗净期来分开给药周期，洗净期应足以确保在所有受试者第二周期开始时药物浓度低于生物分析定量下限。通常为达到这一要求至少需要7个消除半衰期。备选设计在某些情况下，只要试验设计和统计分析足够完善，可以考虑备选的良好试验设计，例如对于半衰期非常长的药物采用平行试验，以及对药动学性质高度变异的药物采用多次给药试验。当由于耐受性原因不能在健康受试者进行单剂量试验，并且对患者不适于进行单剂量试验时，可以接受对患者进行多剂量试验。1.3参比药品和受试药品参比药品必须引用参比药品的资料，该药品已经在中国获得上市授权或特别批准进口，具有全面的资料。申请者应该对参比药品的选择说明理由。对于仿制药品申请，受试药品通常与可从市场获得的参比药品相应的剂型比较。该药品已有多个上市剂型时，如果能在市场上获得，推荐使用该药品昀初批准的剂型（它被用于临床药效学和安全性试验）作为参比药品。选择用于生物等效性试验的参比药品应该基于含量分析和溶出度数据，这是申请者的责任。除非另外说明理由，用于受试药品的批号的测得含量不应与使用的参比药品相差5%以上。受试药品试验用的受试药品应具有对将上市药品的代表性，例如，对于全身作用的口服固体制剂：1）受试药品应来自一个不少于生产规模1/10的批号，或100,000单位，两者中选更多的，除非另外说明理由。2）使用的生产批号应该确实保证产品和过程在工业规模可行。在生产批号3规模小于100,000单位时，需要整个生产批号。3）对于受试批号药品，应该建立其关键性质量属性的特点和说明，如溶出度。4）为支持申请，应该从额外的预备性试验或整个生产批号的产品取样，与生物等效性试验的受试批号的样品比较，并在采用合适的溶出度检验条件时，应显示相似的体外溶出曲线。对其他全身作用的普通药物剂型，应该类似地论证受试药品批号的代表性。试验药品的包装应该对每位受试者和每个周期分别包装参比药品和受试药品，在它们被运往试验地点之前或在试验地点进行包装。包装（包括标签）应按照GMP规定进行。应当能够清楚地鉴别对每位受试者在每个试验周期给予的药品。1.4受试者受试者数目应该根据适当的样本量计算法，确定包括在试验中的受试者数目。在一项生物等效性试验中，可评价的受试者数目不应少于18名。受试者选择应该根据能够检测药品间差异的目标，选择用于生物等效性试验的受试者群体。为了减少与药品间差异无关的变异，试验通常应在健康志愿者进行，除非药物对健康人有安全性担忧，使试验存在伦理学问题。健康志愿者体内模型在大多数情况下足以检测制剂的差别，并允许将结果外推到参比药品被批准治疗的群体（老年人、儿童、肾或肝功能受损患者等）。应在试验计划中清楚列出入选和排除标准。受试者不应小于18岁，体重指数一般在19~26kg/m2。应该通过临床实验室检查、病史和体检，筛查受试者的适当性。根据药物的治疗类别和安全模式，可能在试验开始之前、过程中和完成后进行特殊的医学检查和预防。受试者可以是任何性别，但应该考虑可能怀孕妇女的风险。受试者昀好为非吸烟者，无酗酒和药物滥用史。出于安全性和药动学理由，可以考虑受试者的酶表型或基因型。在平行试验设计中，用药组之间在所有已知可能影响活性物质药动学的因素都应该具有可比性（如年龄、体重、性别、种族、吸烟、快/慢代谢类型）。这是此类试验给出有效结果的基本前提。如果考察的活性物质已知有副作用，且认为药理学效应或风险对健康志愿者4不可接受，则须用患者取代，并在适当的预防和监护下进行。1.5试验的实施标准化应该将检查条件标准化，使除受试药品外涉及的其他因素的变异昀小。因此，推荐标准化的餐食、液体摄入和运动。应该规定给药日的时间。受试者在给药前应禁食至少8小时，除非另外说明理由。由于摄入液体可能影响口服剂型的胃排空，所以受试和参比药品应该用标准体积液体服用（一般为200mL）。推荐除给药前1h至给药后1h外，任意饮水，并且给药后至少4h不进食。给药后用餐在组成和时间上应该标准化，持续足够长时间（如12h）。在餐后条件下进行试验时，应根据药品说明书的规定进餐。推荐受试者在给药前30min开始进餐，在30min内进餐完毕。受试者在试验开始前一段适当时间以及试验期间，应该远离可能与循环、胃肠道、肝肾功能相互作用的饮食。受试者在试验开始前一段适当时间以及试验期间，不应服用其他药物，包括中草药。在内源性物质的生物等效性试验中，应尽可能控制可能影响内源性基线水平的因素，如严格控制摄入的饮食。采样时间应该采集数目足够多的样品，以充分描述血浆浓度-时间曲线。采样方案应该在预计的tmax附近包括密集的采样点，以可靠地估计暴露峰值。采样方案应该特别计划，避免Cmax成为浓度时间曲线上的第一个点。采样方案也应覆盖血浆浓度时间曲线足够长时间，以可靠地估计暴露程度，为达此目的，需要AUC(0−t)至少覆盖AUC(0−∞)的80%。但对于任何普通剂型的生物等效性试验，无论药物的半衰期多长，采样周期都不必长于72h。在多剂量试验中，零时样品应该在给药前即刻采样（5min之内），整个周期昀后一个采样点推荐在标示时间的10min之内，以保证准确测得AUC(0−τ)。如果尿样被用作生物采样液体，则正常的采尿时间应覆盖不少于3倍的消除半衰期。与血浆采样的情况相似，尿样采集不必超过72h。如果要测定排泄速率，则在吸收相的采样间隔需要尽可能短。对于内源性物质，采样方案应该能够对每个受试者在每个周期表征内源性基线。通常从2~3个给药前样品中测得基线。在其他情况下，可能需要给药前1~2d周期性采样，以获得时辰节律造成的内源性基线波动。空腹或餐后条件5生物等效性试验一般应在空腹条件下进行，这是检测制剂间潜在差别昀敏感的条件。如果药品说明书中推荐参比药品空腹服用或者不考虑饮食服用，那么生物等效性试验应在禁食条件下进行。对于参比药品说明书中推荐仅在餐后服用的药品，生物等效性试验一般应在餐后条件下进行。但是对于特殊剂型特征的药品（如微乳、固体分散体），生物等效性试验需要既在禁食也在餐后条件进行，除非药品规定仅在禁食或仅在餐后服用。在需要空腹和餐后两种条件的信息时，可以接受进行两项单独的双交叉试验，或者一项四交叉试验。在餐后给药试验中，推荐根据原药品的产品特征概述来确定食谱。如果其中没有特别推荐，则应采用高脂餐和高热量餐。1.6考察指标药动学参数应该使用采样的实际时间来估计药动学参数。在测定单剂量给药后的生物等效性试验中，应当测定AUC(0−t)，AUC(0−∞)，剩余面积，Cmax和tmax。在采样周期72h的试验中，并且在72h浓度仍可被定量时，不必报告AUC(0−∞)和剩余面积。可以额外报告的参数包括终端消除速率常数λz和t1/2。在稳态下测定普通制剂生物等效性的试验中，应该测定AUC(0−τ),Cmax,ss,和tmax,ss。当使用尿药数据时，应该测定Ae(0−t)，如果适用时测定Rmax。在生物等效性试验中采用非房室方法估计参数。母体药物或代谢物一般性原则母体化合物的Cmax通常对检测剂型间吸收速率的差异比代谢物的Cmax更敏感，因此，评价生物等效性应该基于母体化合物的浓度。而对于生物利用度试验，如果分析方法可行，则推荐既测定母体药物，也测定其主要活性代谢物。非活性前药即使是非活性前药，也推荐证明母体化合物的生物等效性，不必测量活性代谢物。但是某些前药可能血浆浓度很低，并且快速清除，导致难于证明母体化合物的生物等效性。在此情形下，可以接受用主要活性代谢物来证明生物等效性，而不测量母体化合物。使用代谢物数据替代活性母体化合物6只有在例外的情况下，才会考虑以一个代谢物代替活性母体化合物。当使用代谢物数据替代活性母体药物浓度时，申请者应提交任何可得到的数据，以支持代谢物的暴露将反映母体药物吸收，且该代谢物的生成在治疗剂量下不饱和。对映异构体一般可以接受使用非手性生物分析方法评价生物等效性。但是当如下条件全部满足或未知时，则应该测定单一对映体：对映异构体的药动学有差异；对映异构体的药效学差异显著；对映异构体的暴露（AUC）比值在不同吸收速率下发生变化。如果一个对映体是药理活性的，另一个是非活性的，或对活性的贡献很小，则用活性对映体就足以证明生物等效性。对于生物利用度试验，一般应该测定单一对映体。内源性物质对于内源性药物的生物等效性试验，可以考虑超治疗剂量给药，只要该剂量能被很好耐受，使给药后增加的超过基线的浓度能被可靠测定，药动学参数计算反映给药后增加的浓度。应该在试验计划中预先规定用于基线校正的确切方法并说明理由。一般采用标准缩减基线校正法，即减去个体的内源性物质给药前浓度的均值，或者减去个体给药前内源性物质AUC。如果浓度水平远远高于内源性基线浓度，可以不需要基线校正。尿样数据的使用如果不可能准确测量母体化合物的血浆浓度-时间曲线，则使用尿排泄数据代替血浆浓度，可以被接受来确定暴露的程度。但是，当使用尿药数据估计暴露的峰值时，必须仔细说明理由。1.7试验药品的规格如果申请的受试药品有多个规格（每一制剂单位所含有效成分的量），则可能只用一个或两个规格建立生物等效性就足够了，取决于不同规格组成的比例关系以及下述的药品相关问题。评价的规格取决于活性物质药动学的线性。在非线性药动学情况下（即AUC的增加与剂量增加不成正比），可能不同规格对检测剂型间潜在的差异敏感度不同。根据剂量归一化的AUC差异是否满足±25%，