妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南2015

妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南（2015版）妊娠期肝内胆汁淤积症（ＩＣＰ）是一种重要的妊娠期并发症，主要导致围产儿死亡率增加。高危因素临床表现辅助检查诊断治疗产科处理高危因素有慢性肝胆基础疾病，如丙型肝炎、非酒精性肝硬变、胆结石或胆囊炎、非酒精性胰腺炎，有口服避孕药诱导的肝内胆汁淤积症病史者；有ＩＣＰ家族史者；前次妊娠有ＩＣＰ病史，再次妊娠其ＩＣＰ复发率在４０％～７０％；双胎妊娠孕妇ＩＣＰ发病率较单胎妊娠显著升高；人工授精妊娠的孕妇，ＩＣＰ发病危险度相对增加。临床表现皮肤瘙痒黄疸皮肤抓痕其他皮肤瘙痒皮肤瘙痒为主要的首发症状，初起为手掌、脚掌或脐周瘙痒，可逐渐加剧而延及四肢、躯干、颜面部；瘙痒程度各有不同，夜间加重，严重者甚至引起失眠。７０％以上发生在妊娠晚期，平均发病孕周为３０周，也有少数在孕中期出现瘙痒的病例。瘙痒大多在分娩后２４～４８ｈ缓解，少数在４８ｈ以上。黄疸瘙痒出现后２～４周内部分患者可出现黄疸，黄疸发生率较低，多数仅出现轻度黄疸，于分娩后１～２周内消退。皮肤抓痕ＩＣＰ不存在原发皮损，但因瘙痒抓挠皮肤可出现条状抓痕，皮肤活组织检查无异常发现。其他少数孕妇可有恶心、呕吐、食欲不振、腹痛、腹泻、轻微脂肪痢等非特异性症状，极少数孕妇出现体质量下降及维生素Ｋ相关凝血因子缺乏，而后者可能增加产后出血的风险。辅助检查血清胆汁酸水平肝酶系列胆红素病毒学检查肝胆B超血清胆汁酸水平血清胆汁酸水平改变是ＩＣＰ最主要的实验室证据目前，血清胆汁酸水平的测定主要包括总胆汁酸和甘胆酸。鉴于甘胆酸在ＩＣＰ诊断与程度分类中的稳定性差，故在ＩＣＰ诊断及监测中以总胆汁酸水平作为检测指标更合理。现对胆汁酸系列的临床价值比较一致的评价是：（１）ＩＣＰ孕妇胆汁酸水平较健康孕妇显著上升；（２）总胆汁酸水平升高，伴或不伴肝酶水平升高就足以支持ＩＣＰ的诊断和严重程度的判别。肝酶系列ＡＬＴ、ＡＳＴ、血清α谷胱甘肽转移酶在ＩＣＰ患者中表现为轻度升高不明原因的肝酶、ＧＧＴ和（或）胆汁酸水平异常足以支持ＩＣＰ的诊断，但缺乏循证证据，为临床实践观点胆红素：有关胆红素水平升高的研究结果相差颇大。一般而言，血清TBIL水平正常或轻度升高，DBIL水平升高为主。病毒学检查：诊断单纯性ＩＣＰ应在排除肝炎病毒、ＥＢ病毒、巨细胞病毒感染基础上。肝胆B超：虽然ＩＣＰ患者肝脏无特征性改变，但建议常规查肝胆Ｂ超以排除孕妇有无肝胆系统基础疾病。妊娠期筛查ＩＣＰ高发地区：由于ＩＣＰ在部分地区发病率较高，临床无特征性表现，因此有筛查的必要。具体推荐：（１）产前检查应常规询问有无皮肤瘙痒，有瘙痒者即测定并动态监测胆汁酸水平变化；（２）有ＩＣＰ高危因素者，孕２８～３０周时测定总胆汁酸水平和肝酶水平，测定结果正常者于３～４周后复查。总胆汁酸水平正常，但存在无法解释的肝功能异常也应密切随访，每１～２周复查１次；（３）无瘙痒症状者及非ＩＣＰ高危孕妇，孕３２～３４周常规测定总胆汁酸水平和肝酶水平。非ＩＣＰ高发区孕妇：如出现皮肤瘙痒、黄疸、肝酶和胆红素水平升高，应测定血清胆汁酸水平。诊断要点出现其他原因无法解释的皮肤瘙痒：瘙痒涉及手掌和脚掌具有ＩＣＰ提示性。尤其需鉴别ＩＣＰ皮肤瘙痒严重导致的皮肤抓痕与其他妊娠期皮肤疾病。空腹血总胆汁酸水平升高：总胆汁酸水平≥10μmol/L可诊断为ＩＣＰ。胆汁酸水平正常者：即使胆汁酸水平正常，但有其他原因无法解释的肝功能异常，主要是血清ＡＬＴ和ＡＳＴ水平轻、中度升高，可诊断为ＩＣＰ，ＧＧＴ水平也可升高，可伴血清胆红素水平升高，以DBIL为主。皮肤瘙痒和肝功能异常在产后恢复正常：皮肤瘙痒多在产后２４～４８ｈ消退，肝功能在分娩后４～６周恢复正常。ＩＣＰ严重程度的判断ＩＣＰ的分度有助于临床监护和管理，常用的指标包括瘙痒程度和起病时间、血清总胆汁酸、肝酶、胆红素水平，比较一致的观点认为，总胆汁酸水平与围产结局密切相关。轻度：（１）血清总胆汁酸≥10-40μmol/L；（２）临床症状以皮肤瘙痒为主，无明显其他症状。重度：（１）血清总胆汁酸≥40μmol/L；（２）临床症状：瘙痒严重；（３）伴有其他情况，如多胎妊娠、妊娠期高血压疾病、复发性ＩＣＰ、曾因ＩＣＰ致围产儿死亡者；（４）早发型ＩＣＰ：国际上尚无基于发病时间的ＩＣＰ分度，但早期发病者其围产儿结局更差，也应该归入重度ＩＣＰ中。治疗目标缓解瘙痒症状，降低血胆汁酸水平，改善肝功能；延长孕周，改善妊娠结局。住院治疗标准（１）妊娠≥39周的轻度ＩＣＰ；（２）妊娠＞36周的重度ＩＣＰ；（３）ＩＣＰ伴有先兆早产者；（４）伴有产科并发症或有其他情况需立即终止妊娠者。一般处理（１）低脂、易于消化饮食；（２）适当休息，左侧卧位为主，以增加胎盘血流量，计数胎动；（３）重视其他不良产科因素的治疗，如妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病的治疗。药物治疗的基本原则尽可能遵循安全、有效、经济和简便原则。至今尚无一种药物能治愈ＩＣＰ，故临床以合理延长孕周为目的。无论选用何种治疗方案，治疗前必须检查胆汁酸指标系列、肝功能、胆红素及凝血功能，治疗中及治疗后需及时监测治疗效果、观察药物不良反应，及时调整用药。药物治疗（１）熊去氧胆酸（ＵＤＣＡ）。①疗效评价：推荐作为ＩＣＰ治疗的一线药物。与其他药物对照治疗相比，在缓解皮肤瘙痒、降低血清学指标、延长孕周、改善母儿预后方面具有优势。但停药后可出现反跳情况。②剂量：建议按照15mg/kg·d的剂量分3-4次口服，常规剂量疗效不佳，而又未出现明显副反应时，可加大剂量为1.5-2.0g/d。③胎儿安全性：动物试验证明，ＵＤＣＡ在羊水和脐血中的蓄积量很低，对胚胎和出生的幼仔无直接损害，也未发现ＵＤＣＡ对人类胎儿的毒副作用和造成围产儿远期不良影响的报道，妊娠中晚期使用安全性良好。药物治疗（２）Ｓ腺苷蛋氨酸①疗效评价：没有良好的循证医学证据证明ＳＡＭｅ的确切疗效和改善围产结局方面有效，国内就其治疗ＩＣＰ疗效的荟萃分析显示，该药可以改善某些妊娠结局，如降低剖宫产率、延长孕周等，停药后存在反跳。建议作为ＩＣＰ临床二线用药或联合治疗。②剂量：静脉滴注1g/d，疗程12-14d；口服500mg，2次/d。③胎儿安全性：尚未发现ＳＡＭｅ存在对胎儿的毒副作用和对新生儿远期的不良影响。（３）降胆酸药物的联合治疗。文献报道的样本量小或组合复杂，疗效难以评价。比较集中的联合方案是：ＵＤＣＡ２５０ｍｇ，３次／ｄ，口服，联合ＳＡＭｅ５００ｍｇ，２次／ｄ，静脉滴注。建议对于重度、进展性、难治性ＩＣＰ患者可考虑两者联合治疗。产科处理ＩＣＰ孕妇终止妊娠的时机（１）轻度ＩＣＰ：孕３８～３９周左右终止妊娠；（２）重度ＩＣＰ：孕３４～３７周终止妊娠，根据治疗反应、有无胎儿窘迫、双胎或合并其他母体并发症等因素综合考虑。