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妇科肿瘤放化疗导致血小板减少的诊治1目录•妇科肿瘤威胁严重，治疗需求持续增长•妇科肿瘤放化疗治疗导致TCP•妇科肿瘤放化疗导致TCP的不良后果•妇科肿瘤放化疗引起TCP的治疗TCP：血小板减少妇科肿瘤发病率高•中国2011年女性发病率前10的恶性肿瘤，妇科肿瘤独占3席。三大妇科恶性肿瘤即宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌均在列。城市地区发病率更高。陈万青,等.中国肿瘤.2015(01):1-10.城市地区13.48.796.89010203040乳腺癌肺癌结直肠癌胃癌肝癌宫颈癌食道癌甲状腺癌子宫内膜癌卵巢癌发病率（1/10万人）14.279.317.8701020304050乳腺癌肺癌结直肠癌胃癌甲状腺癌宫颈癌肝癌子宫内膜癌卵巢癌脑/CNS肿瘤发病率（1/10万人）总体女性恶性肿瘤发病率Top10妇科恶性肿瘤治疗需求持续增长•对1995-2009年间2751例妇科恶性肿瘤住院患者的临床及病理资料进行回顾性分析，结果显示：三大妇科恶性肿瘤住院治疗患者均呈明显持续增长趋势。01002003004005006007008009001000例数（人）宫颈癌卵巢癌子宫内膜癌李芸芸,等.肿瘤学杂志.2012(05):371-4.2000-2004年1995-1999年2005-2009年目录•妇科肿瘤威胁严重，治疗需求持续增长•妇科肿瘤放化疗治疗导致TCP•妇科肿瘤放化疗导致血小板减少的不良后果•妇科肿瘤放化疗引起血小板减少的治疗TCP：血小板减少•妇科肿瘤的主要治疗方式为手术、放疗以及化疗。对于不能耐受手术的患者和中、晚期患者，放化疗往往是最主要的治疗措施。宫颈癌卵巢癌子宫癌肿瘤细胞减灭术+全身化疗手术+孕激素治疗/放疗/化疗放化疗是妇科肿瘤的重要治疗方式I期II期III期IV期1.郎景和,丁晓曼.癌症进展.2006(01):2-6+18.2.NCCN宫颈癌临床实践指南V.1.2009.3.NCCN卵巢癌临床实践指南V.2.2009.4.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinUterineNeoplasmsV.2.2005.手术切除+放疗手术切除+放疗+同步化疗放疗+同步化疗放化疗引起骨髓抑制导致血小板减少1.汪变红等。肿瘤基础与临床,2013,26(2):162-1652.中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会.中华肿瘤杂志.2014;36(11):876-9.•放射和化疗药物导致骨髓造血干细胞和巨核祖细胞耗竭、自我更新能力受损；对基质细胞的杀伤破坏造血微环境。血小板生成过程受阻，导致循环中血小板减少。自我更新正常基质死亡放疗死亡造血干细胞/定向祖细胞自我更新巨核细胞自然损耗受损基质血小板杀伤损伤杀伤修复支持化疗杀伤盆腔放疗导致血小板降低严重•不同放疗方式的骨髓照射比例不同，导致的骨髓抑制和血小板减少情况也不同。与胸部放疗相比，盆腔放疗导致的血小板减少程度更为严重。1.MellLK,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys.2008;70(5):1431-7.2.LiewMS,etal.CancerMed.2013;2(6):916-24.3.QuB,etal.ChinJCancerRes.2014;26(3):247-54.不同放疗方式血小板减少发生率16%54%69.50%胸部放疗盆腔放疗全脑全脊髓放疗妇科肿瘤化疗方案常导致血小板减少肿瘤类型病例数化疗方案血小板减少发生率研究宫颈癌、卵巢癌、外阴癌、子宫内膜癌、输卵管癌、原发性腹膜癌136卡铂+紫杉醇26.8%杨红灵奈达铂+紫杉醇46.8%奥沙利铂+紫杉醇32.1%宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、输卵管癌198卡铂+紫杉醇34.9%陈晓娟，杨永刚等奥沙利铂+紫杉醇39.4%上皮性卵巢癌76卡铂+吉西他滨79.0%潘一红，陶俊贞等宫颈癌86奈达铂+同步放疗52.0%陈玲娟，宋颖秋等顺铂+同步放疗45.0%宫颈癌395顺铂+5-FU/环磷酰胺/阿霉素+同步放疗23.3%ParkTK,etal.1.杨红灵.中国实用医刊.2014;41(9):23-6.2.陈晓娟,等.海南医学.2013;24(20):3045-6.3.潘一红,等.上海交通大学学报（医学版）.2011;31(4):481-3.4.陈玲娟,等.临床肿瘤学杂志.2012;17(7):644-7.5.ParkTK,etal.JKoreanMedSci.2000;15(4):436-41.妇科肿瘤患者需要多周期化疗•妇科肿瘤患者常需要经过多个周期的化疗。以铂类+紫杉类治疗卵巢癌为例，临床试验多采用了6个或以上的化疗周期。1.OzolsRF,etal.GynecolOncol.2006;103(1):1-6.2.OzolsRF,etal.JClinOncol.2003;21(17):3194-200.3.ArmstrongDK,etal.NEnglJMed.2006;354(1):34-43.4.MarkmanM,etal.JClinOncol.2001;19(4):1001-7.×2cyclesGOG/SWOG114:n=462GOG/SWOG158:n=792GOG/SWOG172:n=415卡铂×6cycles×6cycles卡铂+紫杉醇×6cycles顺铂+紫杉醇顺铂+紫杉醇=8cyclesHassanBA,etal.AsianPacJCancerPrev.2011;12(11):2841-5.血小板减少发生率随化疗周期数累加而上升•Bassam等对320名接受化疗后血小板减少的患者的调研显示，随着化疗周期数累加，血小板减少发生率逐渐增加。0.6%17.8%37.8%43.8%0%5%10%15%20%25%30%35%40%45%50%Cycle1Cycle2Cycle3Cycle411•2004-2008年立陶宛大学对82例卵巢癌手术和6个月的铂类治疗随访，按照铂类减量（减少5%以上）和延迟治疗（超过10天以上）细分，延期患者的死亡风险比不延期/不减量的患者高3.3倍（P=0.016）延期、减量影响患者的生存期LiutkauskieneS.etal.BMCCancer.2015Mar7;15:105.减量且延期仅减量仅延期不减量、不延期目录•妇科肿瘤威胁严重，治疗需求持续增长•妇科肿瘤放化疗治疗导致TCP•妇科肿瘤放化疗导致血小板减少的不良后果•妇科肿瘤放化疗引起血小板减少的治疗TCP：血小板减少血小板减少严重程度分级（NCI-CTC4.0版（2009））级别血小板值(×109/L)1级75≤PLT＜1002级50≤PLT＜753级25≤PLT＜504级＜255级因血小板减少发生严重不良反应导致的死亡PLT：血小板放化疗引起血小板减少的危害血小板减少增加出血风险导致放化疗减量、延期甚至终止影响肿瘤治疗效果血小板低于50×109/L：•引起皮肤或粘膜出血•不能承受手术治疗和侵袭性操作检查血小板低于20×109/L：•自发性出血的可能•内脏器官出血和脑出血，危及生命导致患者医疗费用增加，主要来自于血小板输注肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识(2013-2014版).放疗化疗妇科肿瘤血小板减少患者具有高出血风险1.EltingLS,etal.JClinOncol.2001;19(4):1137-46.2.中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会.中华肿瘤杂志.2014;36(11):876-9.•白血病、恶性黑色素瘤、膀胱瘤、妇科肿瘤和结直肠肿瘤，是具有特别出血危险的肿瘤•肿瘤化疗所致血小板减少患者，发生出血的高风险因素有：•既往有出血史•化疗前血小板计数75×109/L接受含顺铂、卡铂、吉西他滨、阿糖胞苷等化疗药物者•肿瘤骨髓浸润者•体能评分差既往接受过放疗，特别是骨盆、胸骨等接受过放疗16血小板降低影响患者的治疗和预后1.DemetriGD:.Oncologist2001,4(Suppl5):15-23.2.KurzrockR:ClinCancerRes2005,11:1361-1367.3.SchifferCA,etal.JClinOncol2001,19:1519-1538.•美国临床肿瘤学会指南建议减低化疗剂量来降低血小板减少症的发生，尽管数据显示足量、按时的化疗能减少肿瘤负荷和获得更好的生存率；•血小板减少损害癌症患者的生活质量，增加病理严重程度和死亡率。在癌症患者中出现3或4级血小板减少症会使预后出现显著恶化。•血小板减少症会妨碍潜在可治愈肿瘤的最佳用药时间和剂量，从而可能限制现代肿瘤治疗方案的获益。17增加医护人员工作量•需要密切观察患者血象变化，必要时给予药物治疗或输注血小板。•密切关注患者出血体征，及时发现、处理出血症状。•药物选择上需要避免其他可能引起血小板减少的药物。•增加护理的级别和难度，要减少有创操作，饮食的护理也需注意。1.唐伟林.中国实用护理杂志.2008;24(z2):176-7.2.刘晓庆.当代护士（学术版）.2012(5):60-1.•放化疗导致血小板减少的恶性肿瘤患者易发生出血倾向，严重者可能危及生命。因此对这些患者进行综合护理治疗就显得非常重要，医护工作量加重。目录•妇科肿瘤威胁严重，治疗需求持续增长•妇科肿瘤放化疗治疗导致TCP•妇科肿瘤放化疗导致血小板减少的不良后果•妇科肿瘤放化疗引起血小板减少的治疗TCP：血小板减少输注血小板和细胞因子治疗是主要治疗方式1.SchifferCA,etal.JClinOncol.2001;19(5):1519-38.2.肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识(2013-2014版)放化疗引起血小板减少（100×109/L）输注血小板•维持期短，常需多次输注•可能感染AIDS、丙肝等血源性疾病；•患者可能产生血小板抗体，导致输注无效或后续免疫反应；细胞因子治疗卫生部内科输血指南/ASCO癌症患者血小板输注指南推荐时机：PLT≤10×109/L根据血小板计数和临床出血症状决定，不可滥用相关问题目前只有2种被我国SFDA批准用于此适应症重组人促血小板生成素（rhTPO）重组人白介素11（rhIL-11）rhTPO是伴心脏风险、体液潴留及老年患者的更佳选择1.ChemotherapyandBiotherapyGuidelinesandRecommendationsforPractice(3rdEdition)2.中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会.中华肿瘤杂志.2014;36(11):876-9.•美国ONS指南重点提示，对于既往有体液潴留、充血性心功能衰竭、房性心律不齐或冠状动脉疾病史的患者，尤其是老年患者，应慎重使用rhIL-11。•肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识(2014版)：对于既往有体液潴留、充血性心功能衰竭、房性心律不齐或冠状动脉疾病史的患者，尤其是老年患者，不推荐使用rhIL-11。ONS：OncologyNursingSociety，美国肿瘤护理学会051015202530354010100100050PLT(×109/L)Daypost-irradiation(d)STTPO100项目ST组TPO组平均缩短/减少抗生素用药时间(d)21.8±6.415.5±2.4*6.3止血药用药时间(d)8.3±3.02.0±3.2*6.3输血总量(ml)135.0±31.50**135.0*P0.05，**P0.01。TPO在放疗损伤模型中促进血小板迅速回升1.罗庆良,等.中华放射医学与防护杂志.1999(1):34.2.国际药学杂志2011;38:249-253.•实验动物：7.0Gy（约13.0cGy/min）60CoγTBI恒河猴•分组：对症治疗组（ST）和TPO组，每组6只•给药：rhTPO10μg/kg,照射后0.5h和24h各一次皮下注射照射后时间（天）rhTPO缓解妇科肿瘤化疗所致血小板减少严重程度，降低输血需求n=27(1)铂类敏感的复发或进展的妇科肿瘤患者(2)KPS≥80%(3)肝肾功能正常，骨髓功能正常(4)生命预期≥3个月Cycle1Cycle21期