实施2010版GMP困惑的思考--丁德海2012.03.26

广东省食品药品监督管理局审评认证中心顾问国家食品药品监督管理局高级研修院客座教授丁德海2012.03.26.实施2010版GMP困惑的思考1、“第21条：企业负责人是药品质量的主要责任人，全面负责企业日常管理。”可否理解为：“企业负责人可以与兼任质量受权人或质量管理负责人？”思考：a、质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任。b、质量管理负责人和质量受权人可以兼任。c、应当制定操作规程确保质量受权人独立履行职责，不受企业负责人和其他人员的干扰。d、企业负责人不应与兼任质量受权人或质量管理负责人。（应当制定操作规程确保质量受权人独立履行职责，不受企业负责人和其他人员的干扰。——第二十条）2、“第四十六条：1）、生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房”，对独立的厂房如何理解？第四十六条：意见：（1）“独立厂房”至少应有以下几点：a.生产车间本身要独立建筑（与其它建筑有间距）。b.检验、饭堂、仓库建筑也最好分开，如无法分开，检验、仓库应有专区，并有防止污染的措施。进入饭堂的人员应更衣、洗手洗脸等。c.仓库的取样要有专门的场所、专用的工具。2、第四十六条：2）、细胞毒性和非细胞毒性（如免疫增强剂）的抗肿瘤原料药及制剂，能否共用设施设备？(如空气净化系统)思考：（2）因为细胞毒性抗肿瘤药物具有致畸、致癌作用，非细胞毒性抗肿瘤药可能会用到非肿瘤病人身上，故不建议共用。对已建成的车间存在细胞毒性和非细胞毒性抗肿瘤药物制剂共线生产的，应严格执行阶段性生产方式，绝不能同时生产。新车间建议分开。2、“第四十六条：3）、性激素类和非性激素类避孕药、避孕药与人流药能否共用设施设备，如空气净化系统？思考：（3）避孕药与人流药作用机理相反的激素，生产、包装一定要分开。2、“第四十六条：4）、细胞毒类、激素类、高活性化学药品类的产品，是否需要专用外包装区，能否只设隔断？思考：（4）除性激素类、除β-内酰胺结构类药品，不可共用外包装区，生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备，包括外包装区。采取隔离措施，同时包装业不可取。3、“第43条厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。应当采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。”此条款的疑问为：1）当采取的物理措施不足以有效防止昆虫或其它动物进入时，是否可以适当使用灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等措施来达到有效防止昆虫或其它动物进入？思考：不可2）荧光灭蚊灯应如何安装才能起到杀蚊和防蚊进入洁净区？思考：在洁净区的参观走廊。4、“第49条洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。”此条款的疑问为：1）D级洁净区的地面能否采用水磨石地板，还是一定要采用环氧树脂？思考：不宜采用水磨石地面。2）D级洁净区是否允许有防护栏，如果有是否一定要对防护栏与地面接触的部位进行密封处理？思考：D级洁净区通常允许有防护栏，与地面接触的部位进行密封处理。3）D级洁净区墙与地面接触的部位是否可以不用圆弧条？思考：D级区墙与地面接触的部位应成圆弧型。4）是否允许在D级洁净区内设置电闸或照明灯开关？思考：在D级洁净区内设置电闸或照明灯开关应有防止污染的措施，防爆车间应有防爆照明灯开关。5、“第50条各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应当避免出现不易清洁的部位，应当尽可能在生产区外部对其进行维护。”此条款的疑问为：对D级洁净区，是否要求灯罩与洁净区内表面密封，灯管的更换应设计从洁净区外表面更换？思考：基本原则是确保洁净区与非洁净区之间不应有缝隙。内外均可，最好在技术夹层进行。6、“第53条产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。”此条款的疑问为：1）中间产品的取样是否要求将物料移到有捕尘设施的房间内进行，如颗粒存放间、凉片间、片芯存放间是否要求增加捕尘设施？思考：没必要。2）D级洁净区捕尘罩能否采用顶面抽风或侧面抽风，还是采用其它的方式？思考：D级洁净区捕尘罩采用顶面抽风或侧面抽风均可，根据具体工艺确定，最好设备自带除尘或设备本身能防止粉尘的产生，防尘为主，扑尘作补充。7、是否一定要有“单独的取样室”来完成取样工作？取样车行不行？思考：（1）无菌药品取样应建设单独的取样室，取样车不行。特殊情况下，若在车间取样，应规定有效措施，防止与物料、产品发生混淆或交叉污染。（3）非无菌药品取样最好是建设单独的取样室；如采用取样车取样，取样车存放和使用的周围的环境应有所控制，有专门的房间；特殊情况下，若在车间取样，应规定有效措施，防止与物料、产品发生混淆或交叉污染。8、洁净区环境监测中“沉降菌”和“浮游菌”项目，2010年版GMP只有动态标准，无静态标准，日常监测若需监测静态的，不知是否可以按国标执行（国标先于本规范发布）？思考：日常监测通常不需监测静态，在验证时，应监测静态。可以参考国标执行，也可以参照C级的静态执行。9、粉针分装工序安装在线尘埃粒子数监控仪，但指标经常超标，应怎样处理为好？思考：第十条应当按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测：（二）在关键操作的全过程中，包括设备组装操作，应当对A级洁净区进行悬浮粒子监测。……灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点≥5.0μm的悬浮粒子出现不符合标准的情况。企业应通过验证确定超标的范围，出现异常情况再做偏差处理。10、水批量的概念，如何理解？如何实施？思考：通常情况下，工艺用水不应分批号。11、洁净压缩空气、N2的管道是否要定期清洗和灭菌？终端过滤器是否每天要折洗和灭菌？并进行完整性测试？思考：要定期灭菌，可以用杀孢子剂，有的企业六个月一次。建议加两级过滤，降低单一过滤器破损后的风险。过滤器后至使用点这一段的清洁应和生产清洁一样，并进行完整性测试。12、生产同品种、同规格转换不同批号时，其清洁工作的范围是如何考虑的？思考：连续生产同品种、同规格转换不同批号时可分为大清场和小清场。大清场为全面彻底清场，如八批或三天至五天。小清场是换批时，必须对环境、设备、物料及产品、文件、容器具等进行清洁和清理，设备不必拆开清洁。小清场的频次必须经过验证特别是已知和未知和杂质的变化情况，必须有验证数据证明。间歇生产必须每批彻底清场。13、轧盖是否必须采用独立的空调系统？思考：视具体情况而定，最好独立的空调系统。14、轧盖人流可否利用原有进入D级系统增加二次更衣进入C级轧盖间？思考：视具体情况而定。15、进入洁净室所配套的更衣室的洁净级别问题，如B级的更衣设施有：换鞋→脱外衣→洗手→穿无菌内衣→穿无菌外衣→气锁→B级走廊→A/B级操作间，每个房间的洁净级别如何定？压差如何设定？条款中“应当按照气锁方式设计更衣室”，是在更衣的最后一间做气锁还是在更衣不同阶段都设计气锁？思考：（1）“穿无菌内衣”至少C级。（2）“穿无菌外衣”达到B级。（3）气锁间为B级，手消可设在气锁间。（另一种意见：也可以不设此室，也可将无菌外衣与气锁设在一起。）16、无菌生产洁净级别相关问题（1）冻干工艺中，人员在A级下短时间操作（半压塞西林瓶转运到层流小车，再到冻干机）是否允许？（2）轧盖“A级送风环境”静态时必须符合A级要求，动态是否不需要任何监测？（3）铝盖清洗、干燥、灭菌操作环境的洁净度是什么级别？思考：（1）冻干工艺中，人员干预可以接受，关键是要看怎么干预，一定要采用防止污染的措施，通过隔离系统的手套操作。带手套直接操作，必须有检测数据证明，实际上是不可能的。（2）动态要监测，不需要连续监测。（3）首先看是B+A还是C+A轧盖。铝盖清洗设D级，干燥设D级，灭菌后的操作环境在C级或B级，与轧盖环境级别相一致。17、非最终灭菌产品的轧盖中，（1）未完成轧盖视为“未密封”状态，一般要求是B+A，但可以根据产品密封性、铝盖特性、轧盖设备设计，可以设在C+A或D+A，具体要做到哪些才可以？（2）轧盖是否需要配置单独的人物流系统或者空调系统？如果只配套单独人物流系统，轧盖间空调回风作高效过滤处理，是否可达到要求？思考：（1）一般设在C+A比较易接受，要带自动剔除装置，一般建议选择“前剔除”的方式，“后剔除”也可以。还应有除铝屑措施，防止对前工序的污染。（2）轧盖需要独立的房间及相应的人物流系统，通常空气净化系统也应独立。18、直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌的操作区域为D级洁净级别，如果把此区域提升为C级洁净级别，能更好地控制风险，还是说提升级别后，造成部分功能间难达到相应的级别控制？如配液区（比如有活性炭）与器具清洗区同时设计在C级区,如何防止交叉污染？思考：（1）提升级别可以。（2）浓配与稀配分开，最好不在一个洁净区域。提升级别不一定能能更好地控制风险。19、新版GMP对微生物检验、无菌检验操作室要求，是在B级环境还是在C级环境？其环境监测是否沉降菌与浮游菌都需要检测？其对外传递窗是否要设置送风自净系统？传递窗是否要设置压差装置？思考：（1）、微生物检验、无菌检验操作室按药典万级环境、局部百级即可。无菌检验操作室按B+A也可。（2）微生物检验、无菌检验操作室人，物，空调全部分开。（3）对应环境的验证工作全做，可做浮游不做沉降。（4）D级区进入B级区的传递窗设自净系统，一般区进入D级不用设自净系统，一般区进入C级最好设自净系统。（5）、传递窗所在房间有压差表即可。20、若B级区域设置在C级区内，B级区工作人员经过C级区后可否经过换鞋、直接穿无菌外衣后进入B级洁净区？思考：不建议采用这种方式，进B级，应穿无菌内衣，这种方式难以达到。21、如何对不需要验证的检验方法作确认？思考：答：检验方法作确认可以理解为简要的检验方法验证，已含量为例，一般应确认准确度、系统重复性、分析重复性、专属性。22、同一生产操作间有两条塑瓶包装线，同时生产同一品种规格的产品时是否不用隔离措施？若两条生产线中间有隔离措施，是否可生产不同品种规格产品？23、洁净室是否必须要有专门的洁具清洗间和洁具储存间？如采用集中配送方式。如建立洁具集中清洗和灭菌中心。思考：不建议采用。24、附录5中药制剂第11条：“中药提取、浓缩、收膏工序采用敞口方式进行生产的，其操作环境应当与其制剂配制操作区的洁净级别相适应，”若浓缩为多级方式，前浓缩为敞口方式的，是否也必须按此要求设置？思考：提取不允许敞口操作，当然包括前浓缩。25、附录5中药制剂第15条：非创伤面外用中药制剂及其它特殊的中药制剂可在非洁净厂房内生产，但必须进行有效的控制与管理。a、对“其它物殊的中药制剂”不理解，煎煮茶是否属于“其他物殊的中药制剂”的范畴？b、煎煮茶的制茶、内包工序是否可在非洁净厂房内生产。思考：a.其它物殊的中药制剂b.煎煮茶的制茶，内包工序可以在非洁净区生产。26、第四十八条：口服固体制剂等非无菌制剂的暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。问题：是否意味着企业可自行制定D级洁净区微生物监控措施及控制标准？思考：微粒静态达到D级标准，做验证时微生物应动静全部做。日常监控应做动态微生物。企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物指标和频次。27、如何理解“浸膏的配料、粉碎、过筛、混合等敞口操作工序，其操作环境应当与其制剂配制操作区的洁净度级别相适应”？思考：应当与制剂生产的洁净要求一致，微生物指标由企业定。28、是否中药饮片经粉碎、过筛、混和后直接入药的，则粉碎、过筛、混合等敞口工序，只