抗结核药

第二节抗结核药Tuberculostatic毛远博结核病治疗进展20世纪30年代前：治疗结核病主要采取休息、增加营养提高抵抗力、多吸新鲜空气相结合的卫生营养疗法。由于缺乏有效的抗结核杆菌药，其治疗受到了根本性的限制，治愈率仅25%，死亡率位居所有疾病之首。30～50年代：以上述营养疗法为基础，用物理方法压缩肺组织促进病灶愈合，治愈率上升至40%左右。50年代后：随着链霉素、异烟肼、利福平等大量抗结核药的出现，化学疗法逐渐成为治疗结核病的主要手段，并且取得了前所未有的疗效。治愈率曾达90%，甚至100%。但近年来，由于多药耐药性结核杆菌的感染及治疗不规范等多种原因，使结核病疫情回升，范围变广，重新成为危害人类健康的严重传染病。抗ＴＢ药分类：结核病是由结核分枝杆菌感染引起的一种慢性传染病。根据临床应用及作用特点可分为两类：一线药：异烟肼利福平链霉素吡嗪酰胺乙胺丁醇二线药：氨硫脲卷曲霉素对氨水杨酸乙硫异烟胺卡那霉素前者疗效较高、不良反应较少；后者毒性较大、疗效较差，主要与其他抗结核病药配伍，用于对一线抗结核药产生耐药性或不能使用一线药的患者。近年来，又开发研制出一些疗效好、毒副作用相对较轻的抗ＴＢ药，如氧氟沙星和左氧氟沙星等。一抗结核药分类(合成抗结核药和抗结核抗生素）1合成抗结核药：异烟肼（Isonizid）对氨基水杨酸(Para-aminosalicylicAcid)乙胺丁醇(Ethambutolhydrochloride)NH2OHOOHCH3NHNHOHOHCH3NNHNH2O2抗结核抗生素：氨基糖苷类–链霉素、卡那霉素利福霉素环丝氨酸紫霉素卷曲霉素二代表药异烟肼Isonizid*乙胺丁醇吡嗪酰胺对氨基水杨酸利福霉素链霉素(一)异烟肼Isonizid*（雷米封rimifon）NNHNH2O1结构与化学名4-吡啶甲酰肼•（4-Pyridinecarboxylicacidhydrazide）2发现1944年，发现苯甲酸水杨酸能促进结核杆菌呼吸。NH2OHOOHOHOOHOOH代谢拮抗原理－发现对氨基水杨酸抑制结核杆菌呼吸研究-NH-CH=S基团化合物的合成得到氨硫脲,－以其为先导物得异烟醛缩氨硫。NNHNH2SNHCH3ONNNHNH2SNNHONH2NH2OHOOH氨硫脲异烟醛缩氨硫异烟肼作用特点①高效、价廉②口服吸收好③分子量小，穿透力强④大部分经乙酰化代谢，存在快、慢乙酰化代谢型，影响药物疗效和毒性的发生率和程度⑤为肝药酶抑制剂，易发生药物相互作用抗菌机制抑制分枝杆菌细胞壁分枝菌酸合成，减弱结核杆菌的耐酸能力；抑制结核分枝杆菌膜磷脂的合成，改变膜通透性有杀菌和抑菌作用易产生耐药性，强调联合用药联合用药增强疗效，延缓耐药性的产生代谢（1）主要代谢物为N-乙酰异烟肼异烟肼乙酰化速度因基因差异而不同，故使用剂量因按病人需要调节（2）具有肝毒性－乙酰肼NNHONHCH3ONH2NHCH3O用途对结核杆菌有抑制杀灭的作用－各类活动型结核病－特别适合于结核性脑膜炎单用早期、轻症结核病或预防给药联用其他类型的结核病不良反应与防治长期应用有①外周神经炎和中枢神经系统症状INH致VitB6缺乏，用VitB6少量预防②肝损害乙酰化产物—单乙酰异烟肼（肝毒物）快乙酰化多见，定期复查肝功能（二）盐酸乙胺丁醇Ethambutolhydrochloride1结构和化学名CH3CHNHNHCHOHOHCH312341`2`3`4`**(2R,2R’)-(+)2,2’-(1,2-乙二亚氨基）双-1-丁醇二盐酸盐理化性质鉴别:NaOH溶液与CuSO4试液反应，－生成深蓝色络合物代谢代谢为醇，进一步氧化为酸。用途治疗对异烟肼，链霉素有耐药性的肺结核多与异烟肼，链霉素合用。抗菌机制对繁殖期结核杆菌有较强抑制作用。耐药性不易产生耐药性主要与异烟肼、利福平合用不良反应较少长期—球后视神经炎，与剂量有关每日15mg/kg,发生率低定期作眼科检查吡嗪酰胺(pyrazinamide,PZA)特点：口服吸收迅速酸性环境中作用增强，能在细胞内有效杀死结核杆菌易产生耐药性长期大量应用有肝毒性，联合用药参与短程疗法，不良反应明显减少对氨基水杨酸(Para—aminosalicylicAcid，PAS)1.不易透人细胞和脑脊液(除脑膜炎时)。2.在肝内乙酰化灭活，与异烟肼合用，可竞争乙酰化酶，使异烟肼游离浓度增高，产生协同作用。3.耐药性形成缓慢，停药后可较快恢复敏感性。4.常与异烟肼合用，治疗各种结核病。对氨基水杨酸5.不良反应发生率高(10%~30%)，但毒性小。(1)胃肠道反应(2)易在尿中析出结晶损害肾脏，碱化尿液可防止，肾功能不良者慎用。(3)抑制凝血酶原生成，与口服抗凝血药合用时应注意出血。利福霉素大环内酰胺抗生素由链丝菌发酵液中分离出的利福霉素A、B、C、D、E等物质结构特征（1）27个碳原子的大环内酰胺，（2）萘核，（3）平面芳香核与立体脂肪链连成桥环OHOHNHOCH3OOCH3OCH3OCH3CH3H3COOCCH3CH3CH3OHOHRR123456789101112131419202124252627抗菌谱3.G+球菌：金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌作用强。4.G—球菌：脑膜炎球菌、淋球菌有效。5.高浓度对天花病毒、沙眼衣原体有抑制作用。对利福霉素SV结构改造得利福平OHOHNHOCH3OOCH3OCH3OCH3CH3H3COOCCH3CH3CH3OHOHOHNNNCH3123456789101112131419202124252627作用机制抑制细菌DNA依赖的RNA聚合酶(DDRP)-达到抑菌和杀菌的作用DDRP的抑制导致在RNA起始链的阻断RNA聚合酶(DDRP)结构中－蛋白质的芳香氨基酸－含两个Zn原子的酯酶OHOHNHOCH3OOCH3OCH3OCH3CH3H3COOCCH3CH3CH3OHOHOHNNNCH312345678910111213141920212425262717体内过程口服吸收快、完全，食物或PAS同服可减少吸（同服需间隔8——12小时）穿透力强，体内分布广经乙酰化代谢，与INH有协同作用肝药酶诱导剂，能加速避孕药等代谢主要从胆汁排泄分泌物(尿、粪、泪液、痰等)呈桔红色临床应用各种类型结核病联用麻风病耐药金葡菌等敏感菌引起感染脑膜炎球菌及流感嗜血杆菌引起的脑膜炎胆道感染眼药水治疗砂眼、结膜炎等不良反应胃肠刺激反应较常见肝损害少数人出现，用药期间要定期检查肝功能与异烟肼合用时发生率增加过敏反应致畸胎作用孕期禁用其代谢产物为砖红色，故可使粪、尿、泪、痰、汗液呈红色，应告知病人，以免病人惊恐链霉素(Streptomycin)最早应用的抗结核药。抗结核作用仅次于异烟肼和利福平。1.穿透力弱，不易进入细胞内及纤维化、干酪化和厚壁空洞病灶，不易透过血脑屏障，对结核性脑膜炎疗效差。2.对浸润性肺结核、粟粒性肺结核疗效好。链霉素(Streptomycin)3.易产生耐药性，必须联合用药。4.长期应用，应注意对第8对脑神经的毒性。5.用于重症结核病，如结核性脑膜炎、播散性结核，作为联合用药的一种。第二节抗结核病药应用原则1.早期用药(1)早期病灶内结核杆菌生长繁殖旺盛，对药物敏感。(2)病灶内血流供应充分，药物易于渗入。(3)发病初期机体抵抗力强，有助于控制病变的进展。2.联合用药目的：①发挥协同作用，提高疗效。②减少每种药物用量，降低毒性。③延缓耐药性，杀灭耐药菌。采用二联、三联或四联。常用三联严重肺结核病如粟粒性结核、结核性脑膜炎宜采用三联或四联:异烟肼+利福平+乙胺丁醇异烟肼+乙胺丁醇+链霉素异烟肼+链霉素+对氨基水杨酸3.全程规律合理用药结核杆菌可长期处于静止状态，需要长期规律用药，使细菌在浸润生长期被抑制或杀灭，避免复发。1.长期疗法(1)强化治疗期，约需3个月，选用强效药联合，二联、三联或四联，尽快控制症状，使痰菌转阴，促进病灶吸收稳定。1.长期疗法（2）巩固治疗期，一般1~1.5年，单用异烟肼或联合用药，以巩固疗效，减少复发。对空洞型、干酪性、粟粒性结核和结核性脑膜炎用药不少于2~3年。2.短程疗法6个月（1）异烟肼、利福平、吡嗪酰胺，治疗2个月。（2）异烟肼、利福平，治疗4个月。治愈率高、复发率低、耐药性少、安全性高