第十九章-抗慢性心功能不全药

1第十九章抗慢性心功能不全药慢性心功能不全(充血性心力衰竭)“CHF”是多种病因所致心脏泵血功能降低，不能排出足够的血液以满足全身组织代谢需要的一种临床综合征。又是一种超负荷心肌病。表现为呼吸急促，疲乏，外周水肿或肺水肿等。2一、CHF的基本病理生理学（一）CHF时心肌功能和结构变化1.心缩舒功能障碍--前负荷、后负荷2.心肌细胞凋亡3.心肌肥厚与重构3（二）CHF时神经、内分泌变化1.交感神经系统激活2.RAAS激活(肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活)：早期代偿，后期小A收缩、水钠潴留，促生长，心肥厚，心室重构。3.精氨酸加压素（AVP）和内皮素（ET）增多，使血管收缩。4.肿瘤坏死因子增多使心衰恶化。5.内皮细胞松弛因子（NO）释出减少，扩血管。4二、常用抗CHF药物1.强心苷类：地高辛、洋地黄毒苷、毛花苷C（西地兰）、毒毛花苷K（毒毛旋花子苷K、毒K）2.R-A-A-S（肾素-血管紧张素-醛固酮系统）系统抑制药：①ACEI（血管紧张素I抑制药)：卡托普利、依那普利②血管紧张素II受体阻断药：氯沙坦、厄贝沙坦③醛固酮拮抗药：螺内酯53.利尿药：氢氯噻嗪（见利尿药）4.ß受体激动药和阻断药：多巴酚丁胺和卡维地洛、美托洛尔5.其他①血管舒张药：硝普钠、哌唑嗪、硝酸异山梨醇酯等②钙拮抗药：氨氯地平③非苷类正性肌力药：氨力农、米力农、维司力农61.定义：是具有强心作用，选择性作用于心肌，加强心肌收缩力的苷类化合物。第一节强心苷类Cardiacglycosides（CG）2.来源：①从植物中提取，如洋地黄毒甙，地高辛，去乙酰毛花甙丙等，来源于植物紫花洋地黄和毛花洋地黄等P204；②动物，蟾酥。7•化学结构•由糖与甙元两部分组成3.结构苷类甙元糖加强甙元的作用，延长作用时间。甾体不饱和内酯环强心活性基团P2058分类慢效中效短效药物洋地黄毒苷地高辛毒-KPO吸收率%90-10050-903-30蛋白结合率%9725少肝肠循环%267少消除方式肝代谢肾排泄肾排泄t1/25-7d33-36h21h常用强心苷体内过程比较91.对心脏作用（1）加强心肌收缩力（正性肌力作用）特点：①加强心肌收缩力；②降低衰竭心脏的心肌耗氧量；③增加衰竭心脏的心输出量。[药理作用]10影响心肌耗氧量的因素：衰竭心脏用强心苷后收缩力↓↑心率↑↓心室壁张力↑↓总耗氧量↑↓11（2）减慢心率（负性频率作用）—间接心输出量↑→敏化窦弓压力感受器→反射性兴奋迷走神经→心率↓；（3）对心肌电生理的影响：直接作用和间接通过迷走神经的反射作用。①兴奋迷走神经：降低窦房结的自律性；缩短心房肌的有效不应期（ERP）；减慢房室传导，用阿托品可对抗。●大剂量直接抑制房室传导，用阿托品不能对抗。12②提高浦肯野氏纤维的自律性，有效不应期（ERP）缩短，易诱发心律失常。(4)对心电图的影响：P207下T波幅度变小、低平甚至倒置(早期)；S-T段降低呈鱼钩状（动作电位复极化2相缩短）；Q-T间期缩短（心室动作电位时程缩短）；P-R间期延长（A-R传导减慢）；P-P间期延长（心率减慢）。13VVV142.利尿作用①通过正性肌力作用，心排出量↑，肾血流量↑→利尿。②抑制肾小管Na+、K+-ATP酶，抑制肾小管对Na+的重吸收，排Na+利尿。153.对神经系统的作用①兴奋迷走神经中枢、敏化“弓”压力感受器，减慢心率和房室传导。②中毒量可兴奋CTZ而引起呕吐。4.RAAS：降低血浆肾素活性，抑制RAAS形成，而保护心脏。16•强心苷强心作用与抑制心肌细胞膜上Na+-K+-ATP酶，使心肌细胞内Ca2+浓度增加有关。抑制Na+-K+-ATP酶，胞内Na+↑，促进Na+-Ca2+交换机制，使Ca2+内流↑，导致胞内Ca2+浓度增加及肌浆网摄Ca2+增多而产生强心作用。[强心作用机制]17中毒量则增强交感神经活性，同时重度抑制Na+-K+-ATP酶，使胞内Na+、Ca2+大量增加，K+减少而致各种心律失常。181.慢性心功能不全（充血性心力衰竭，CHF）：[临床应用]2.某些心律失常：（1）心房颤动：350-600次/分，不规则。（2）心房扑动：250-300次/分，规则CG通过抑制房室传导，使较多的心房冲动不能下传到心室，从而减慢心室率，增加心输出量，改善循环障碍。（3）阵发性室上性心动过速CG可缩短心房的有效不应期及折返冲动，使扑动变成颤动，进而通过治疗房颤的机制产生疗效。(1)对心房颤动、高血压、心瓣膜病、先天性心脏病等所引起CHF疗效较好。(2)对继发于严重贫血、甲亢及维生素B1缺乏症的CHF疗效较差。治疗宜根除病因为主。易出现中毒。(3)对机械因素所致者，如缩窄性心包炎、严重二尖瓣狭窄等，无效。19心收缩力↓↑心输出量↓↑心排空能力↓↑左心瘀血↑↓肺循环瘀血↑↓回心血量↓↑静脉压↑↓肾血流量↓↑→尿量↓↑醛固酮分泌↑↓水钠潴留↑↓水钠潴留↑↓（咳嗽、咳血、呼吸困难）右心瘀血↑↓体循环瘀血↑↓（静脉怒张、肝脾肿大、下肢水肿、腹水）心衰（强心苷）CHF及强心苷的作用20[不良反应及防治]安全范围小。1.中毒症状（1）心脏毒性（各型心律失常）：是CG中毒最严重的反应。①快速型心律失常如室性早搏；②房室传导阻滞；③窦性心动过缓等。（2）胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻—是CG早期中毒表现。（3）CNS反应：头痛、失眠、乏力、眩晕。视觉障碍：黄色、绿色视、视物模糊—是CG中毒的重要标志。212.中毒预防：（1）避免诱发中毒因素；用药期间，应禁钙补钾；（2）观察中毒先兆和心电图变化；（3）监测血药浓度，剂量个体化。223.中毒治疗：（1）一旦中毒立即停用强心苷及排钾利尿药；（2）快速型心律失常，除补钾外，并可选用苯妥英钠、利多卡因治疗；(3)缓慢型心律失常，可选用阿托品或异丙肾上腺素治疗。(4)极严重者地高辛抗体Fab片段i.v，能结合并中和地高辛。23[用法]1.全效量法（洋地黄化）：指在短时间内给病人足够的药量，以达到有效血药浓度。然后逐日补充体内消除的药量，也就是维持量。（1）速给法：24h内达到全效量，适用于病情危急，2W内没用过CG者。（2）缓给法：3-4d达到全效量，适用于轻症，2W内用过CG者。2．每日维持量法：地高辛逐日恒量给药法:根据t1/2(36h)给药，经6~7天可获治疗效果。24[药物相互作用]1.奎尼丁、胺碘酮、维拉帕米、钙拮抗药、普罗帕酮均能提高地高辛的血药浓度。（置换组织中的地高辛）2.苯妥英钠则可降低。3.拟Adr药和排钾利尿药可诱发强心苷毒性。4.与β受体阻滞药和利舍平合用，可导致房室传导阻滞。25第二节血管紧张素I转化酶抑制药(ACEI)P212）ACEI和AT1（血管紧张素II受体拮抗药）:①通过降低代偿性升高的RAAS的活性，扩张血管，减轻心脏负荷，改善血流动力学。②抑制CHF时的心肌重构，改善心肌的顺应性和舒张功能，缓解或消除症状。血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药（ACEI）常用的有：卡托普利（captopril）、依那普利（enalapril）、雷米普利（ramipril）等。26【药理作用】1．抑制ACEI的活性：降低AngⅡ（血管紧张素II）含量；减少缓激肽的降解，提高缓激肽在血中的含量，进而促进NO（内皮舒张因子）、PGI2(缓激肽)的生成。2．改善血流动力学：降低血管阻力，增加心排出量；降低肾血管阻力，增加肾血流量。3．抑制心室重构及血管壁增生，提高心肌及血管的顺应性。4．抗糖尿病作用：增加对胰岛素的敏感性（通过增加缓激肽在血中的含量）。27【临床应用】1．充血性心力衰竭：抑制AngⅡ的形成，干预交感神经和RAAS，阻止心肌重构。还可通过抑制缓激肽的降解而改善左室重塑。2．高血压和糖尿病肾病：ACEI是治疗高血压的首选药物之一。对于糖尿病，无论有无高血压均能阻止肾功能恶化。缓激肽(bradykinin,BK):是一种具有心脏保护作用的9肽物质，它可以缩小急性缺血再灌注心肌的梗死面积，医学证实BK还对缺血再灌注心肌具有延迟性保护作用。28β受体阻滞药美托洛尔（metoprolol）【药理作用】1．逆转心肌重构：长期使用阻断β受体可防止心脏病的发展，逆转慢性肾上腺素能神经系统激活介导的心肌重构。292．改善心功能和心肌缺血：抑制RAAS和血管加压素的作用，减轻心脏的前、后负荷。减慢心率，以降低心肌耗氧量，利于心肌供血。3．抗快速型心律失常。【禁忌症】①支气管痉挛性疾病；②心动过缓及低血压；③房室传导阻滞；④急性心力衰竭。3031练习题1、ACEI逆转心血管重构或心肌肥厚的机制是：（）A、促进Ca2+内流；B、减小血管紧张素II生成；C、抑制Na+-K+-ATP酶；D、阻断β受体B2、强心苷中毒引起的窦性心动过缓可选用：（）A、氯化钾；B、阿托品；C、利多卡因；D、肾上腺素；E、吗啡B323、强心苷疗效最好的适应证是：（）A、肺源性心脏病引起的心衰；B、严重二尖瓣病引起的心衰；C、严重贫血引起的心衰；D、甲状腺功能亢进引起的心衰；E、高血压性心衰伴有房颤E3334