第七章 抗肿瘤药

目的要求熟悉抗肿瘤药分类、不良反应了解各类抗肿瘤药的代表药物掌握长春新碱、平阳霉素的药理作用、临床应用等掌握抗肿瘤化疗原则机体细胞由于内在和外界致病因素的长时间作用，使遗传物质（DNA）突变，对细胞的生长和分裂失去控制而发生细胞异常增生和功能失调所造成的疾病。肿瘤良性肿瘤恶性肿瘤无浸润和转移能力子宫肌瘤、乳腺纤维瘤、牙龈瘤、牙骨质瘤癌增殖异常快速，可扩散转移肉瘤其他：肺癌、胃癌、舌癌、牙龈癌（上皮组织）：骨肉瘤、平滑肌肉瘤、纤维肉瘤（间叶组织）：白血病、神经母细胞瘤我国：年发病约152万，死亡约105万世界：年发病约870万，死亡约690万常见疾病死亡率排名第二，位于脑血管病之后WHO预测恶性肿瘤发病率每年递增11%治疗手段化学治疗基因治疗生物治疗传统手段新手段手术治疗放射治疗免疫治疗中药治疗始于20世纪40年代，发展迅速利用化学药物对肿瘤细胞的杀伤作用，在病人对化疗毒副作用能耐受的情况下，通过反复多次给药，最大程度地消灭癌细胞，以达到部分或完全控制肿瘤的目的。特点：只能按一定比例而不能全部杀死恶性肿瘤细胞；很难找到一种理想化疗药彻底治疗恶性肿瘤；但肿瘤负荷降到106以下时，调动机体免疫，消灭残余肿瘤细胞是可能的。第一节抗肿瘤药概论无增殖能力细胞群非增殖细胞群肿瘤细胞增殖周期增殖细胞群死亡（G0静止期细胞）肿瘤细胞复发根源生长比例（CF）抗肿瘤药的作用机制干扰核酸合成嘌呤核糖、磷酸+核苷酸脱氧核苷酸嘧啶DNARNA蛋白质破坏DNA结构与功能干扰蛋白质合成影响激素平衡还原合成转录翻译干扰核酸合成药物直接与DNA结合并影响其结构与功能的药物干扰蛋白质合成的药物改变激素平衡而抑制肿瘤的药物按作用机制分类抗肿瘤药的分类G0期细胞增殖周期细胞M期G1期S期G2期长春新碱、紫杉醇甲氨喋呤氟尿嘧啶细胞周期非特异性药物细胞周期特异性药物据对各期细胞敏感性烷化剂抗肿瘤抗生素激素剂量与疗效成正比大剂量给药具给药时相性小剂量持续给药抗肿瘤药的分类抗肿瘤药物烷化剂抗代谢药物抗肿瘤抗生素类抗肿瘤植物药激素类其他类据化学结构和来源抗肿瘤药的分类毒性反应减少：粒细胞血小板红细胞血红蛋白胃肠反应骨髓抑制口腔炎恶心呕吐腹泻便秘心肝肾、呼吸系统神经毒性远期毒性不育、致畸胎第二原发肿瘤脱发不良反应第二节烷化剂活泼的缺电子烷化基团与DNA、蛋白质电子基团起烷化反应。特点•抗瘤谱广•周期非特异性药物•G1、S期特别敏感•G0期敏感•细胞毒类药物•生长旺盛细胞•大剂量•短疗程•间歇用药巴里灾难恶性淋巴瘤芥子气氮芥类抗肿瘤药物胃肠道反应、骨髓抑制血管内给药保护眼睛和双手最早应用于临床并有突出疗效新鲜配制恶性淋巴瘤、急性粒细胞白血病多发性骨髓瘤、乳腺癌、头颈肿瘤联合应用疗效更好心肌损害，弥散性心肌坏死可产生中等到严重的免疫抑制大剂量参考特定的用药方案剂量成人：静脉注射：500mg/m2，一次/周，2～4周/疗程口服：每日2～3mg/kg儿童：静脉注射：每次2～6mg/kg，每日或隔日用法用量第三节抗代谢药这类抗肿瘤药与体内正常代谢物化学结构类似，在体内与相似代谢物竞争同一酶系，干扰正常代谢，或直接参与生化反应过程，其产物无生理活性。酶酶代谢物药物代谢物正常代谢干扰代谢影响核酸、蛋白质的生物合成细胞周期特异性药物，对S期最敏感特点口服易吸收，常规为静脉给药急性淋巴性白血病、绒毛膜上皮癌疗效较好（第一个）；对头颈部癌特别是口腔癌、恶性黑色素瘤、肺癌等有疗效;作为免疫抑制剂使用。5-FUFUMPFUDPFUTPFdUMPFUDRFdUDPFdUTP胸苷酸合成酶三磷酸氟尿苷三磷酸脱氧氟尿苷脱氧氟尿甘酸肝癌胰腺癌胃癌结肠癌消化系统肿瘤实体瘤首选口腔咽喉癌有效动脉灌注治疗有效率可达67%～70%（鳞癌）口腔颌面部肿瘤用法举例：静脉滴注，10～15mg/kg，8h完成，1次/日，连续5日后减半，改为隔日给药，5～7g/疗程不良反应：毒性反应出现较晚，主要为骨髓抑制，其次为口腔消化道症状注意事项：肝肾功能损害、消化道出血着慎用、孕妇禁用；年老、骨髓抑制者减量。第四节抗肿瘤抗生素药由微生物产生的具有抗肿瘤活性的物质。抗肿瘤抗生素蒽环类（柔红霉素、阿霉素、表阿霉素）糖肽类（平阳霉素）、亚硝脲类糖苷类氨基酸类、色肽类、蛋白质类、核苷类化学结构自主研发（BLMA2为主）同：抗瘤机制、作用、用途、不良反应异：抗瘤活性较强，肺毒性较低(A5)头颈部鳞状细胞癌恶性淋巴癌药理作用平阳霉素分子插入DNA，反复发生氧化-还原过程，使DNA单链或双链遭受损伤，发生断裂。并抑制胸腺嘧啶核苷酸掺入DNA，抑制DNA复制，并影响RNA及蛋白质合成。药理作用对G2期细胞杀伤活力强，并阻止G2期细胞进入M期，在皮肤和肺组织中组织浓度较高，由于缺乏平阳霉素水解酶，易产生毒性反应。达峰时间：静脉注射：0.5h，肌注：1h；t1/21.5～2.5h。少与血浆蛋白结合，由肾排出。淋巴管瘤、血管瘤、鼻息肉给药方式静脉给药动脉给药瘤体内注射硬化、缩小瘤体临床应用对头颈部癌疗效显著，对耐药淋巴瘤近半数有效。对皮肤癌、肺癌、食道癌、甲状腺癌、恶性胸腔积液等有较好效果。用法举例：肌内或静脉注射，每日或2～3日1次，每次8～16mg。静脉注射时宜在10min内完成，总量不宜超过400mg。临床应用用法举例：可与骨髓抑制化疗药、作用于其他时相细胞周期特异性化疗药联合应用。可增强放射线杀灭肿瘤细胞作用。治疗非恶性肿瘤病症：如银屑病、尖锐湿疣、翼状胬肉和眼睑黄色素瘤、血管瘤和脉管畸形等。第1次就诊：患者：男，14岁临床及B超诊断：左腮腺咬肌区静脉畸形，肿胀畸形2周后复诊：2月后复诊：3月后复诊：瘤体大小（mm2）B超37.8x20.38mgPYM22.5xl0.014.5x8.3瘤腔消失8mgPYM8mgPYM案例不良反应肺毒性：3%～12%用药者可能发生肺活量减少、肺功能不良，进展为肺炎样变及肺纤维变；高龄、肺部放疗、肺部疾患史或总量400mg时易发生；用药期间每3个月及停药后2个月应进行肺功能检查和胸部X线检查。不良反应发热：1/3患者给药后3～5h可能发生；约1%淋巴肉瘤患者可能发生暴发性高热；可使用退热剂及激素治疗。其他：恶心呕吐，皮肤色素沉着，口炎、脱发等第二代蒽环类抗肿瘤抗生素，近年研究进展是用靶向制剂技术改善动力学，降低毒性提高疗效。作用机制：醌-氢醌结构插入DNA相邻碱基对，发生交叉联结使DNA双股螺旋解旋、DNA链断裂，干扰转录，阻止mRNA合成；能引起细胞膜破裂；作用S期，对早S期及M期细胞更敏感。静脉注射：三相半衰期t1/2分别：8～25min、1.5～10h、24～48h。经肝脏代谢，50%原形药通过胆汁排除，5%～15%经尿排出。代谢物配氧糖基可能与心脏毒性有关。临床应用对急性淋巴细胞白血病、粒细胞白血病、恶性淋巴肉瘤疗效较好，对骨及软组织肉瘤、头颈部鳞癌等多种实体瘤有一定疗效。用法举例：间断给药，静脉注射速度宜缓，每次不少于15min。总量应控制在400～550mg/m2以下。不良反应心脏毒性：心电图异常，心律不齐，充血性心力衰竭，心肌变性、局灶性坏死，甚至引起死亡。骨髓抑制：白细胞减少、血小板减少及贫血，7～14日降至最低。第3～4周恢复。其他：尚可发生脱发、恶心、呕吐、口腔溃疡等。第五节抗肿瘤植物药长春花喜树红豆杉长春碱长春新碱恶性淋巴瘤急性白血病消化道瘤、肝癌、膀胱癌、白血病喜树碱羟喜树碱泌尿系统毒性大紫杉醇作用机制：低浓度时抑制微管蛋白聚合，高浓度时促使微管蛋白解聚，妨碍锤体微管形成，使细胞分裂终止于有丝分裂中期，作用于M期。治疗恶性淋巴瘤、转移性睾丸瘤、乳腺癌、头颈部癌、神经母细胞瘤、急性单核性白血病有效。用法举例：静脉注射，每周1次，1个疗程总剂量60～100mg。骨髓抑制：剂量限制性毒性，主要表现为白细胞减少、血小板下降。神经系统毒性：外周神经炎、暂时性抑郁、头晕、头痛等。其他：恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应；脱发、口腔炎等。不良反应对细胞内微管蛋白作用与长春碱相同，药代动力学类似，但抗肿瘤作用更强。对神经系统毒性比长春碱大，但骨髓抑制较轻。对霍奇金病及其他恶性淋巴瘤、各类急性白血病有效。用法举例：静脉滴注剂量1～1.4mg/m2，每周1次，1个疗程总剂量不超过20mg。半合成长春花生物碱。与长春碱和长春新碱比，在低浓度即可导致有丝分裂细胞的微管完全解聚。神经毒性小，具有更大的治疗指数。广泛用于治疗晚期非小细胞性肺癌，以及头颈部肿瘤在内的实体肿瘤。抑制DNA拓扑异构酶I，从而抑制DNA、RNA合成，杀伤S期细胞，属细胞周期特异性药。分布相半衰期：t1/2α为4.5min，消除相半衰期：t1/2β为29min。随胆汁从粪便中排出，少量尿中排出。临床应用对急慢性粒细胞白血病、消化道癌以及头颈部癌有效。用法举例：静脉注射每次4～8mg，每周2～3次，60～120mg一个疗程。不良反应骨髓抑制，白细胞减少。可引起轻微胃肠道反应如厌食、脱水、呕吐和腹泻等，较少发生泌尿道刺激症状。二萜类化合物促进细胞微管蛋白聚合、凝固成束并防止其解聚对很多耐药病人有效，临床广泛使用转移性卵巢癌乳腺癌肺癌食管癌疗效最好疗效显著临床广泛使用非蒽环类氟尿嘧啶类蒽环类铂类紫杉醇TPACTFECTTCFATCTXTACTECTHT联合化疗（乳腺癌）联合化疗基因TUBB3STMN1低表达，疗效好适应人群单药、联合化疗、局部灌注剂量各不相同剂量要求骨髓抑制抗组胺药+激素+观察生命体征剂量限制毒性白细胞减少：68%贫血：90%严重贫血：24%不良反应第六节其他抗肿瘤药铂类药物PtH2NRRH2NRR顺铂卡铂奥沙利铂交叉耐药少抗癌谱广抗癌活性高应用广无机水溶性铂类络合物细胞周期非特异性药物睾丸瘤、卵巢癌复发、转移性头颈部鳞癌一线药物鼻咽癌、肺癌、成骨肉瘤、黑色素瘤、间皮细胞瘤常与其他抗肿瘤药联合用药提高疗效最有效药之一一定效果临床应用60mg/天肾毒性水化疗法连续3天胃肠道反应联用止吐药不良反应维持水、电平衡（普通患者）抑酸和保护胃黏膜治疗（消化道肿瘤）第二代铂络合物，作用机制、临床应用与顺铂相同肾脏毒性小胃肠反应轻神经毒性低耳毒性小交叉耐药骨髓抑制剂量限制性第三代铂络合物致吐性弱抗瘤谱广克服耐药肾毒性轻神经毒性强无需水化直肠癌：效果显著术后不能手术的中晚期直肠癌患者，可提高5年生存率第七节生物靶向治疗药器官组织分子10年左右历史高度特异性靶向性机制较明确毒性低临床应用广泛表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂非小细胞肺癌（第一个）对EGFR高表达者疗效较好优势人群皮疹：发生率50%与治疗效果成正相关第八节抗肿瘤药的合理使用提高疗效降低毒性延缓耐药性合理用药药物特性肿瘤类型影像学检查病理诊断位置、大小良恶、分类及临床分期病理、分化、分期、体质晚期患者/身体虚弱者手术/放疗后机制、抗瘤谱、毒性手术/放疗前联合化疗诱导化疗辅助化疗合理用药姑息化疗选择敏感药物顺铂+5-Fu顺铂+紫杉醇顺铂+吉西他滨缩小瘤体为手术/放疗根治创造条件消灭残存瘤体生存质量鳞癌：平阳、甲氨、顺铂肉瘤：甲氨、顺铂、阿霉素胃肠道癌：5-FU、环磷酰胺转移性头颈鳞癌减少病人痛苦提高生活质量营养药镇静药镇痛药止吐药注意事项单药有效联合增效有效周期特异性和非特异性联合有理联合、序贯、维持有序安全有效经济有利循证医学有据化疗手术放疗精心设计化疗方案病理生理增殖规律肿瘤性能、作用机制、毒性及防治化疗药物根据病情权衡利弊最佳疗效实施中观察反应及时调整思考题1.抗肿瘤药的常见不良反应包括哪些？2.简述常用抗肿瘤抗生素临床适应证和主要不良反应？3.合理使用抗肿瘤药的要点？