细胞自噬与疾病

细胞自噬与疾病(AutophageandDisease)邓恭华中南大学湘雅医学院病理生理学教研室细胞自噬(autophagyorautophagocytosis)：是指细胞将自身胞浆蛋白或细胞器包裹形成囊泡，并在溶酶体降解自身成分的过程。一、定义细胞内成分的主要降解途径1、蛋白酶体途径：降解细胞内短寿(short-lived)、多聚泛素化(ubiquitination)的蛋白质。2、内吞途径：将跨膜蛋白运送到溶酶体降解。原核生物：通过19S的蛋白酶体能识别靶蛋白的特定氨基酸序列并将其降解。真核生物：则是通过26S的蛋白酶体降解蛋白质。3、细胞自噬途径：而长寿蛋白(long-livedprotein)、蛋白聚集物及膜包被的细胞器是通过细胞自噬的方式在溶酶体降解。二、细胞自噬的分类1、巨型细胞自噬(macroautophagy)，又称为大自噬，是指细胞内新生的杯状脂质双层包裹胞浆蛋白和细胞器，并运送到溶酶体降解的自噬行为。2、微型细胞自噬(microautophagy)，又称为小自噬，是指通过溶酶体膜的内陷、突起和/或分隔，直接吞入细胞浆的自噬行为。3、分子伴侣介导的细胞自噬(chaperonemediatedautophagy，CMA)，是指由分子伴侣将靶蛋白转送至溶酶体内的自噬行为。这只见于哺乳类动物细胞。大自噬进程第一步：在胞浆中诱导产生杯状双层分离膜(isolationmembrane，IM)，IM增长、扩展、包裹，形成自噬体(autophagosome，AP)；第二步：AP被运送到溶酶体，两者的双层生物膜融合，变成一个自噬溶酶体(atuophagolysosome)。第三步：自噬溶酶体内的酸性水解酶降解囊泡中的内容物，成为降解性自噬体(degradativeautophagicvacuole)。大自噬的非特异性与特异性通常认为大自噬是一种非特异过程。但是，在一些情况下细胞器，如：线粒体，过氧化物酶体等，似乎是优先包裹的对象，提示有一定选择性或特异性。线粒体吞噬(mitophagy)过氧化物酶体吞噬(Peroxophagy)异体吞噬(xenophagy)：细胞内细菌或病毒的吞噬例如：在酵母，细胞浆进入囊泡靶向通路(cytoplasm-to-vacuoletargetingpathway，CVT)的功能就是向囊泡递送特定的蛋白酶，这被认为是一种选择性细胞自噬形式。图2细胞自噬的途径分子伴侣介导的自噬第一步：含HSC70的分子伴侣/辅分子伴侣复合物与合适的蛋白底物结合；第二步：该复合物移向溶酶体，被溶酶体上的溶酶体相关膜蛋白(lysosome-associatedmembraneproteintype-2A，LAMP-2A)识别。在HSC70的辅助下，底物蛋白去折叠、转位，跨过溶酶体膜。第三步：底物蛋白被溶酶体酶降解。三、细胞自噬的生物学意义1、应激功能细胞自噬是细胞在饥饿条件下的一种存活机制。当营养缺乏时，细胞自噬增强，使非关键成分降解，释放出营养成分，以保证过程的继续。2、防御功能在细胞受到致病微生物感染时，细胞自噬起一定的防御作用。如：单纯疱疹病毒感染时，在自噬囊泡中发现有病颗粒。4、延长寿命细胞自噬可降解损伤的细胞器、细胞膜和变性蛋白等胞内成分。如果细胞自噬受损衰竭，细胞损伤就会堆积、累加，产生老化。长期减少热量摄入，在一些物种能延长寿命。3、维持细胞稳态在骨骼机和心肌，细胞自噬有特殊的“看家”(housekeeping)功能，帮助细胞浆成分，包括线粒体，进行更新。5、控制细胞死亡及癌症在PCD过程中表现出细胞自噬的特征。因而有人提出：自噬性细胞死亡（autophagiccelldeath）或细胞浆性细胞死亡（cytoplasmicdeath）昆虫蜕变时细胞发生的PCD被认为是自噬性细胞死亡的最典型例子。当前，决定细胞自噬导致细胞死亡，还是维持细胞存活的因子尚不完全清楚。所以，细胞自噬与细胞死亡之间的因果关系还没有最后定论。四、细胞自噬与疾病的关系细胞自噬与疾病的关系目前的研究尚不够透彻，呈现出遏制或促进疾病发生的双面作用：在某些情况下，细胞自噬能帮助防止或阻遏某些疾病的进程。在另一些情况下，细胞自噬则会促进疾病的发生。1、细胞自噬与神经元退行性变疾病细胞自噬的减弱，可能与神经元退行性变疾病的发生有密切关系。正常情况下：UPS和CMA负责降解细胞内的可溶性蛋白成分；疾病代偿期：UPS↓和CMA↓，异常蛋白形成复合体堆集；Macrophagy↑，清除堆集的变性蛋白复合体；疾病失代偿期：UPS↓和CMA↓Macrophagy↓异常蛋白堆集自噬小泡累积有研究显示，使用促进细胞自噬的药物，如Rapamycin（雷帕霉素）可改善帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)、阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)等疾病的病情。图5细胞自噬在神经退行性疾病发病中的作用2、细胞自噬与感染性疾病有研究表明，细胞自噬是机体重要的抵抗病原微生物的通路。细胞自噬对免疫和感染具有多种作用，包括：1、激活先天性免疫和获得性免疫；2、维持免疫细胞的稳态；3、降解病原微生物等。但是，大量的免疫信号也可以调节细胞自噬。表明两者之间有相互联系，并相互影响。图6免疫信号对细胞自噬的调节对于感染性疾病，细胞自噬是一个十分有吸引力的治疗靶标或靶点。西罗莫司(sirolimus)又称雷帕霉素(rapamycin)是细胞自噬的诱导剂或促进剂。西罗莫司（雷帕霉素）诱导细胞自噬的后果增强病原体杀伤促进病原体复制1.分枝结核杆菌1.柯萨奇病毒2.刚地弓形虫2.脊髓灰质炎病毒3.类鼻疽伯克霍尔德菌3.贝氏柯克斯体4.嗜吞噬无形体药物靶点此外，西罗莫司(雷帕霉素)，是一种大环内酯抗生素类免疫抑制剂。其免疫抑制作用比常用的环孢雷素强10倍，能削弱其抗感染的效果并产生副作用。因此，在使用时要慎重考虑！3、细胞自噬与肿瘤一方面，细胞自噬可表现出抑制肿瘤的功能。另一方面，肿瘤细胞也可通过增强细胞自噬来对抗由缺氧、代谢产物、治疗药物诱导的应激反应。细胞自噬与肿瘤的关系十分复杂，目前尚未完全阐明。此外，抑制细胞自噬有潜在的致瘤可能，应用时应严格选择对象。ＴＨＥＥＮＤThanks图3IM/AP形成的四种模型图4调控IM/AP的信号通路细胞自噬是一种分解代谢过程（catabolicprocess），它可以使细胞循环使用细胞浆内的成分，包括细胞器。这些成分在溶酶体被降解为基本的结构单元。因此，从节省生物能的角度看，细胞自噬是重新合成（denovosynthesis）代谢的有效的替代途径。