基于药物基因组学的高血压个体化治疗策略

提名国家科技进步奖项目公示项目名称基于药物基因组学的高血压个体化治疗策略、产品与推广应用提名单位湖南省提名单位意见：高血压是全球流行最广、患病人数最多的重大慢性病。该项目首次以高血压的个体化治疗为重点，首次系统阐明了抗高血压药物反应种族及个体差异的新遗传机制，研发了国际上首个高血压个体化用药基因分型的检测试剂盒，建立了基于药物基因组学的高血压个体化治疗策略；实现了“理论研究-产品研制-教育培训-推广应用”的转化医学体系，形成了基于药物基因组学的个体化治疗特色。项目成果申请高血压个体化治疗相关知识产权授权8项、CFDA医疗器械注册证1项。项目为约91万病人提供了高血压个体化医学相关检测服务，创造利润约1.0亿元。在国际顶级和主流期刊发表SCI论文63篇并被引用约2010次。首次主编了系列药物基因组学教材和专著，建立了我国药物基因组学理论体系。创立了国家药物基因组学专业委员会。建立了国家卫计委首批个体化医学检测试点单位（共3家）和唯一的国家卫计委个体化医学检测培训基地。主持编写了我国首部《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南（试行）》。综上所述，项目对实施基于药物基因组学的高血压个体化治疗具有重要临床意义和社会价值；奠定了我国药物基因组学的基础，引领了我国药物基因组学和转化医学的发展。经审阅该项目推荐书及附件材料，确认材料真实有效，相关栏目均符合填写要求。我单位和项目完成单位都已对该项目的拟推荐情况进行了公示无异议。提名该项目为2018年国家科技进步奖二等奖。项目简介：高血压是全球患病人数最多的重大慢性疾病，是造成心脑血管事件死亡的首要原因，目前高血压降压治疗达标率仅约30%。基因多态性是造成药物反应差异的关键因素，药物基因组学通过对患者进行遗传分层，最终实现个体化治疗。项目团队从上世纪80年代起开始研究抗高血压药物反应种族及个体差异的遗传机制，从1999年开始研发临床基因检测产品，2004年开始临床高血压个体化用药咨询，2010年成立独立第三方基因检测机构，建立了完整的从“理论研究-产品研制-教育培训-推广应用”的转化应用体系，具有重要临床意义和社会价值。1.首次证实并系统阐明了抗高血压药物反应种族及个体差异的新遗传机制，开创了我国药物基因组学学科领域。率先从临床常用的几类抗高血压药物入手，系统发现了药物靶点基因（β-受体，AT1受体）、药物代谢酶CYP450和转运体基因（CYP2D6，CYP2C19，SLCO1B1）及信号通路基因（ACE、ABO、NR3C2）多态性对临床常用降压药物反应的影响,证实了基因导向性治疗高血压的疗效显著优于传统治疗。该系列研究在NEnglJMed、ClinPharmacolTher等期刊发表SCI论文63篇，引用2010次，为高血压个体化治疗提供了科学依据。2.研发了首个指导高血压个体化用药基因分型的检测试剂盒，建立了基于药物基因组学的高血压个体化治疗策略。该项目以基因芯片为检测技术，首次将CYP2D6*10、CYP2C9*3、ADRB1(1165GC)、AGTR1(1166AC)、ACE(I/D)等高血压用药基因位点整合于同一芯片，并于2012年10月获得国家食品药品监督管理局（CFDA）颁发的首个以具体疾病个体化用药为重点的医疗器械注册证；2013年10月，按照GMP标准设计的芯片生产车间通过体系认证，获得湖南省CFDA颁发的医疗器械生产企业许可证；2014年1月，该检测试剂盒产品获批进入国家卫生计生委《医疗机构临床检验项目目录（2013年版）》（第五大类第4项：用药指导的分子生物学检验）。3.实现了“理论研究-产品研制-教育培训-推广应用”的转化医学体系，形成了基于药物基因组学的个体化治疗特色。建立了首批国家卫生计生委个体化医学检测试点单位和国家基因检测技术应用示范中心，推广高血压等重大疾病合理用药基因检测；建立国内唯一的国家卫生计生委个体化医学检测培训基地，培训了全国从事个体化医学和药学专业人员500余名，将高血压等重大疾病个体化用药技术推广到全国；牵头制定了国家卫生计生委首个《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南（试行)》”，启动了个体化医疗的国家试点。项目第一完成人开创了我国药物基因组学学科领域，首次主编我国药物基因组学教材和专著6部，居于Elsevier中国高被引学者前列，建立了具有国家和民族特色的药物基因组学理论和实践体系，研制了国际首个“高血压个体化用药基因检测试剂盒”并广泛应用，为企业创造利润1.0亿元。项目组的研究启动了以我国药物基因组学为基础的个体化治疗，使我国药物基因组学研究和应用处于世界先进水平。获得中华医学科技奖一等奖和湖南省科技进步奖一等奖。客观评价：1.1.该项目发表了SCI论文63篇，总共被引用2010次，其中SCI引用1256次，SCI他引1176次，单篇最高被SCI他引134次。相关成果被JAMA(IF=44.405)、Natgenet(IF=27.959)等高水平SCI期刊引用。主编全国统编中英文教材9部，中英文专著5部，研究成果被13部英文专著所引用。授权国家发明专利6项，软件著作权2项，医疗器械注册证1项，医疗器械生产企业许可证1项。2.国家自然科学基金委医学部常务副主任董尔丹教授在MolPharmacol（2017Sep）发表题为“Progressinpharmacologicalsciencesinchina”的文中指出“周宏灏院士的研究团队是中国遗传药理学和药物基因组学的先驱……他们的研究结果被国家卫生计生委列为个体化用药指南”。3.关于-受体阻断药物美托洛尔代谢和效应差异新机制的研究获得中国“卫生部2006-2007年度有影响的心血管论文奖”，该奖高度评价其是国际心血管领域最受关注的文章之一，在国际心血管领域有一定影响，为促进我国心血管事业赶超世界先进水平做出贡献。美国医学会会刊JAMA（IF=44.405）发文引用并肯定该成果，提出“要重视β1-AR等药物反应相关基因遗传变异对提高心衰患者射血分数的影响”。同时美国临床医学会刊ClinPharmacolTher主编C.MichaelStein教授发表同期评论，指出“β1-AR基因多态性是指导β1受体阻滞剂临床治疗的又一新的影响因素”。4.欧洲临床试验联盟主席Jaisser教授在国际顶级学术期刊PharmacolRev中正面引用并肯定该团队的发现，“对临床医生而言，应用药物基因组学将有可能实现高血压的个体化治疗，该研究为预测依那普利降压疗效提供了新的基因位点”。5.该项目相关成果分别获得中华医学科技奖一等奖、教育部高校自然科学奖一等奖和湖南省科技进步奖一等奖。该项目第一完成人周宏灏于2005年当选中国工程院院士，2013年获得“国际药物代谢学会特殊贡献奖”，位于Elsevier中国高被引学者前列，曾连续获得2项国家自然科学基金重点项目，推动了“国家863计划”、“国家科技重大专项”和“国家重点研发计划”等多个药物基因组学重大项目立项；引进美国HowardMcLeod教授（国际药物基因组学倡导组织PGENI的发起人）成为外籍“千人学者”；项目完成人张伟和陈小平分别获得2项国家自然科学优秀青年基金；刘昭前和张伟分别获得863计划和国家科技重大专项。周宏灏和张伟分别受邀成为药物基因组学SCI专业期刊“Pharmacogenetics&Genomics”和“Pharmacogenomics”编委。6.2006年项目第一完成人周宏灏院士作为3位共同主席之一，组织并召开了迄今为止规模最大的一次IUPHAR-国际遗传药理学大会并做大会主题发言，受到国际同行的广泛关注和赞赏。该项目研究成果在国际药理学大会、中美临床和转化医学国际大会、亚洲药学科学联盟学术大会、国际药物警戒与药物安全性会议、中港韩个体化医学会议等国际学术会议上交流100余篇次，其中大会发言59次。7.以项目组为核心成员发起并创立中国药理学会药物基因组学专业委员会（2011年11月），项目组第一完成人被选为首届主任委员。在全国第一届药物基因组学术大会闭幕词中对项目第一完成人的评价是“…几十年不懈地努力，奠定了我国药物基因组学的基础，开创了我国个体化医学的时代，同时也引领了我国药物基因组学和转化医学的发展”。8.中国工程院2011年发布的关于“我国转化医学发展战略研究报告”中指出：“中南大学周宏灏院士团队是中国药物基因组学研究先驱”。9.国家卫生计生委将项目组所在单位批准为全国首批3家个体化医学检测试点单位之一。牵头制定了国家卫生计生委《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)》。建立了首个国家卫生计生委个体化医学培训基地（全国唯一），举办6次国家卫生计生委个体化医学检测培训班，培训对象共计500余人。10.2014年1月，高血压个体化药物检测基因芯片（CYP2D6*10、CYP2C9*3、ADRB1(1165GC)、AGTR1(1166AC)、ACE(I/D)检测）获批进入国家卫生计生委《医疗机构临床检验项目目录（2013年版）》（第五大类：临床分子生物学及细胞遗传学检验第4项：用药指导的分子生物学检验）。11.湖南省科技厅关于“个体化药物治疗基因检测芯片的研制技术”科技成果鉴定书（湘科鉴制2009第012号）评价“该技术以高血压的药物治疗为切入点，开发具有自主知识产权的个体化药物治疗基因检测芯片试剂盒，该成果达到国际先进水平”。12.格拉斯哥大学心血管和医学科学研究院SandoshPadmanabhan教授主编的专著“HandbookofPharmacogenomicsandStratifiedMedicine”中介绍了中国药物基因组学转化应用的进展，指出“1993年周宏灏院士建立了中国首个遗传药理学研究所……周的研究是转化医学的成功案例，被认为是中国转化医学研究的开端……周宏灏团队被选为中国个体化用药管理规范和标准化操作规程的编撰者，负责国家（个体化医学）培训和再教育……是国家设立的最早的3家个体化医学示范实验室之一。”13.项目团队多年研究成果于2016年底一次性向上海泛亚生物科技有限公司转让知识产权价值2.2亿元，目前已到校首期经费6600万元。推广应用情况：高血压个体化用药基因分型检测试剂盒涵盖的位点均被录入“医疗机构临床检验项目目录（2013年版）”（第五大类第4项）。截止2017年11月20日止，全国各地的高血压基因检测芯片使用量为75439盒，共计91万多人份。成套技术于2016年12月向上海泛亚生物科技有限公司一次性转让价值2.2亿元的知识产权。牵头制定国家卫生计生委首个《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)》，直接面向全国12982家公立医院和15090家民营医院。牵头成立中国药理学会药物基因组学专业委员会（2011年），每年举办一届全国个体化医学大会，进行药物基因组学知识技术的传播和推广。国内首次开设“药物基因组学与个体化用药”研究生和本科生教学，将基于药物基因组学的个体化用药知识在全国高校本科生和研究生中进行普及。建立了国内首个国家卫生计生委个体化医学培训基地（全国唯一），开展药物基因组学个体化用药培训。应用单位名称应用技术应用的起止时间应用单位联系人/电话应用情况湖南宏灏基因生物科技有限公司高血压芯片检测技术2014年1月至今韩林志13637488880芯片产品生产与销售913138人份武汉友芝友医疗科技股份有限公司实时荧光定量PCR技术检测心血管病用药相关基因2015年1月至今蔡从利18007164350试剂盒产品转化与销售309100人份上海泛亚生物科技有限公司个体化用药基因检测成套技术2016年12月至今李国强18621937799基因检测成套技术一次性转让金额2.2亿，目前到校经费6600万中南大学湘雅医院高血压个体化用药临床验证；高血压芯片；个体化用药指南2009年3月-2011年7月；2014年3月至今；2015年8月至今方丽0731-84327517征集临床验证高血压病人；指导高血压及其他病人个体化治疗中南大学湘雅二医院个体化用药指南2015年11月-201