心衰诊断中BNP检测的临床应用评价(各国指南的差别)

脑钠肽(BNP/NTproBNP)在心衰诊断和治疗的临床应用现状中南大学湘雅二医院谭茗月BNP:心衰定量标志物促进排尿利钠抑制RAAANPBNP=CNP体积压力左室收缩功能障碍+左室舒张功能障碍+瓣膜功能障碍+右室功能障碍降低外周血管抵抗(降低血压)IwanagaYetal.JACC.2006;47:742-8.钠尿肽大事记上世纪中叶，科学家首次发现心房扩张可促进尿钠排泄1981年KuroskideBold清楚的阐述了心脏的内分泌功能1983年心房利尿钠肽（atrialnatriureticpeptide，ANP）得以分离提纯同年Flynn发现ANP是由28个氨基酸组成的环状结构，包含一个二硫键1988年，Sudoh从猪大脑中提取出一种类似ANP的钠尿肽，命名为脑钠肽（brainnatriureticpeptide，BNP）1995年Hunt首先报道了NT-proBNP测定2002年11月19日，FDA批准罗氏ElecsysNT-proBNP上市2005年ESC/AHA心衰防治指南推荐脑钠肽作为心衰的诊断指标2007年写入中国心衰诊疗指南2008年2月NT-proBNP国际共识问世BNP及NTproBNP和指南•对于每种新的诊断或治疗方式，指南常常滞后于最新的临床实践•令人鼓舞的是，仅仅在介绍到临床实践几年之后，BNP的使用已经被所有主要的指南所推荐可疑急性HF评估症状和体征心脏病?ECG/BNP/X-ray?正常用B超或其他影像评估功能异常异常异常HF，用B超评估选择试验(血管造影术，血液动力学监控，PAC)表现形式和严重程度考虑其他诊断EuropeanHeartJ.2005;26:385-6.NEEDMORECOMPLETECITATION国内外新颁布的CHF指南1.美国心衰学会（HFSA）指南（2006年）2.加拿大心血管学会心衰诊治指南（2006年）3.美国心脏协会/心脏学会（ACC/AHA）成人CHF诊断和治疗指南（2005年）4.欧洲心脏学会（ESC）急性心衰诊治指南（2005年）CHF诊断和治疗指南（2005年）5.中国CHF诊断和治疗指南（2007年）6.2008年2月NT-proBNP国际共识问世2006年美国心衰实践指南（HFSA）不推荐测定BNP和NT-proBNP作为器质性心脏病有心衰风险而无心衰症状和体征患者的常规评估手段。加拿大心血管学会2006年心衰诊断及治疗建议血浆BNP检测可广泛开展，对那些有呼吸困难而诊断不明的患者很有用，其浓度高低可作为确诊和排除心衰的有用指标。美国ACC/AHA2005年成人慢性心力衰竭诊断和治疗指南•关于脑钠肽（BNP）的建议：–大样本人群研究表明，血清BNP水平和临床NYHA心功能分级相一致。–对于心衰失代偿患者，经强化治疗，BNP水平会下降。但对于某些患者还不能把BNP水平作为调整药物治疗的有效指标。一些服用最佳剂量药物的患者，BNP水平持续显著增高，而某些终末期心衰患者，BNP水平却在正常范围根据BNP水平来调整药物剂量，并不比通过众多临床生存试验确定的目标剂量更有效正在进行的多项临床试验有助于连续测量BNP水平对诊治心衰的作用美国ACC/AHA2005年成人慢性心力衰竭诊断和治疗指南血浆BNP升高可见于LVEF降低、左室肥厚、左室充盈升高和AMI或心肌缺血患者，也可见于肺血栓栓塞症和COPD患者年龄、性别、体重、肾功能可影响BNP水平美国ACC/AHA2005年成人慢性心力衰竭诊断和治疗指南BNP水平在女性或60岁以上的非心衰人群中会有所升高，鉴别此类人群呼吸困难是否为心源性所致，对BNP升高的意义须慎重考虑。在诊断不明确时，BNP升高更有助于心衰的诊断，但不能单独用来诊断或排除心脏病。美国ACC/AHA2005年成人慢性心力衰竭诊断和治疗指南“欧洲心脏学会”急性心力衰竭工作组欧洲急性心力衰竭诊治指南BNP（NT-proBNP）在急性心衰诊断中有价值。BNP已用于排除/或明确急性发作的呼吸困难症状是否与充血性心衰有关？日前推荐的BNP阈值是100pg/ml，NT-proBNP阈值是300pg/ml，但老年人群相关研究还不多。用于排除心衰时，BNP具有很好的阴性预测值。各种临床因素如肾衰、败血症等可影响BNP水平。如果血浆BNP水平上升，需作进一步诊断性检查。对于确诊心衰患者，BNP或NT-proBNP有重要预后价值。BNP在心衰诊断处理中的价值还需全面研究。美国ACC/AHA2005年成人慢性心力衰竭诊断和治疗指南2005年欧洲ESC慢性心力衰竭和治疗指南利钠肽及其前体，尤其BNP/NT-proBNP在心衰诊断中有很好的价值。未经治疗的病人若BNP水平正常，其症状一般与心衰无关。BNP和NT-proBNP具有一定的预后价值。BNP有助于急诊室对急性心源性和肺源性呼吸困难的鉴别诊断，其对心衰的预测准确性等同或好于其他临床检查手段，包括胸部X线检查。多项临床研究已得出明确证据，用BNP作初筛，与心脏专家根据现有临床资料制订的金标准，一致性非常好。阴性预测准确性97%，阳性预测值亦高达70%。临床和流行病学研究表明，BNP水平上升与心功异常有直接关系。BNP和NT-proBNP在心衰患者的初查中有较高价值，怀疑为心衰的患者约1/3最后确诊为心衰。2005年欧洲ESC慢性心力衰竭和治疗指南BNP对诊断舒张功能不全有同样的价值。其他引起BNP升高的常见因素有：左室肥厚、瓣膜性心脏病、急性或慢性心肌缺血、高血压、肺栓塞等。非心脏原因亦可使BNP升高，肾功能损害最为常见。但需注意，BNP和NT-proBNP用于心衰诊断时若其水平“正常”并不能完全排除心脏疾病。2005年欧洲ESC慢性心力衰竭和治疗指南未经治疗患者，若BNP或NT-proBNP正常或低于正常，则患者的症状一般与心衰无关。在当今的临床实践中BNP或NT-proBNP作为排除性检查，来除外严重的心脏疾病，若在初筛中BNP正常通常无需再做心脏超声、X线检查以及其他更为昂贵的心脏检查。2005年欧洲ESC慢性心力衰竭和治疗指南最重要的是，必须认识到BNP或NT-proBNP水平升高是一个强的死亡和主要心脏事件预测因素，提示患者处于高危状态，需作进一步心脏检查，搞清病因。不过，BNP或NT-proBNP在心衰疗效监测中的价值还需进一步明确。2005年欧洲ESC慢性心力衰竭和治疗指南中国慢性心力衰竭诊断和治疗指南（2007年）血浆脑钠肽（BNP）测定有助于心衰诊断和预后判断CHF包括症状和无症状性左室功能障碍患者血浆BNP水平均升高BNP诊断心衰的敏感性、特异性、阴性预测值和阳性预测值分别为97%、84%、97%、70%血浆BNP可用于鉴别心源性和肺源性呼吸困难，BNP正常的呼吸困难，基本可除外心源性血浆高水平BNP预示严重心血管事件，包括死亡的发生。心衰经治疗，血浆BNP水平下降提示预后改善。大多数心衰呼吸困难的患者BNP在400pg/ml以上。BNP＜100pg/ml时不支持心衰的诊断。BNP在100～400pg/ml之间还应考虑其他原因，如肺栓塞、慢性阻塞性肺部疾病、心衰代偿期等。血浆脑钠肽（BNP）测定NT-proBNP是BNP激素原分裂后没有活性的N-末端片段，与BNP相比，半衰期更长，更稳定，其浓度可反映短暂时间内新合成的而不是贮存的BNP释放，因此更能反映BNP通路的激活。正常人血浆BNP和NT-proBNP的浓度相似。在左室功能障碍时，血浆NT-proBNP的水平超过BNP水平可达4倍。血浆BNP水平与年龄、性别和体重有关，老龄和女性升高，肥胖者降低，肾功能不全时升高。血浆NT-proBNP水平也随心衰程度加重而升高。在伴急性冠脉综合征、慢性肺部疾病、肺动脉高压、高血压、心房颤动（AF）时也会升高。BNP亦有类似改变。NT-proBNP50岁以下的成人血浆NT-proBNP浓度450pg/ml诊断急性心衰的敏感性和特异性分别为93%和95%；50岁以上的人血浆浓度900pg/ml诊断心衰的敏感性和特异性分别为91%和80%。NT-proBNP＜300pg/ml为正常，可排除心衰，其阴性预测值为99%。心衰治疗后NT-proBNP＜200pg/ml提示预后良好。肾功能不全，肾小球滤过率＜60ml/min时，NT-proBNP1200pg/ml诊断心衰的敏感性和特异性分别为85%和88%NT-proBNPBNP/NT-proBNP的应用，首次在心衰管理中引入了一个生物标志物，具有里程碑意义。各国指南中均肯定其价值BNP/NT-proBNP对于心衰的诊断、鉴别诊断、危险分层、治疗监测以及预后判断都有一定的临床价值。BNP/NT-proBNPvs心衰对有心衰症状但未治疗过的患者，使用利尿肽诊断心衰的流程图体格检查，ECG,胸片,Echo钠尿肽BNP100pg/mlNT-proBNP400pg/mlBNP100-400pg/mlNT-proBNP400-2000pg/mlBNP400pg/mlNT-proBNP2000pg/ml慢性心衰可能不大诊断不确定慢性心衰可能2008ESC心衰诊断治疗指南各国指南中存在的差异涉及BNP/NT-proBNP在CHF管理中价值大小、适用范围，认识上不尽一致。这种差异源于各国目前应用的普遍程度不同；源于循证医学证据还不够充分，不完全一致；还缺少大样本、前瞻性、随机对照、长期随访的临床试验。对BNP/NT-proBNP中国指南的评价十分肯定，十分积极期望为中国心衰诊治发挥重要作用基层在心衰诊治上仍存在困难•问题也是清楚和明确的：–缺少中国自己的可靠材料–甚至正常值范围，各种状态下的变化阈值还不明了–价格昂贵–尚未进入公费、医保收费目录–尚未列为卫生部规定的急诊和临床检验中心的常用检查项目对BNP/NT-proBNP中国指南的评价NT-proBNP：生物稳定性•NT-proBNP半衰期相对较长（2小时），浓度相对较稳定，有效检测时间长；血液中含量相对较高（比BNP约高16～20倍），检测相对较容易；精密度和敏感度更高，尤其适合早期诊断。•BNP半衰期相对较短（18分钟），检测血液时间要求高，稳定性不高•NT-proBNP与BNP的交叉反应＜0.01%•尤其适合于应用重组BNP（心活素）治疗心衰病人时•溶血（血红蛋白≤20g/L）、–脂血（甘油三酯≤20g/L）、–黄疸（胆红素≤0.6g/L）–对RocheElecsys的NT-proBNP检测没有明显影响•.NT-proBNP：抗干扰性Fitzgerald,ACC2004•BNP:-治疗过程中明显升高，不能反应体内分泌BNP浓度-治疗结束后2小时才低于基线•NT-proBNP-治疗中12小时即可以明显低于基线水平，反映治疗效果-治疗结束24小时可以达到最大程度的降低在接受奈西立肽治疗的心衰患者中，对BNP和NT-proBNP变化的监测Percent-50-40-30-20-100501001502002503001HRI6HRI12HRI24HRI1HRPI2HRPI4HRPI6HRPI12HRPI20HRPI24HRPI-50-40-30-20-1003A3BPercent*************A)BNPB)NT-proBNP12hrs24hrsInfusion•国际氨基末端脑钠肽原始数据(急性情况):–300pg/ml,年龄无关•99%敏感性•60%特异性•98%阴性预测值与年龄无关的“排除诊断”界值Januzzi,etal,EurHeartJ2005•国际氨基末端脑钠肽原始数据(急性情况):根据年龄分层的“诊断”界值83%55%92%73%85%1800pg/ml所有75岁(n=519)86%66%88%84%90%总计85%88%82%82%90%900pg/ml所有50-75岁(n=554)95%99%76%93%97%450pg/ml所有50岁(n=183)精确度阴性预测值