时辰药理学

药学部梁玉华主要内容一、什么是时辰药理学？二、这个概念什么时候提出的?三、对医/药学有什么指导意义?四、怎么指导临床合理用药?一、概述时辰药理学又称为时间药理学，它属于药理学的范畴，也是时间生物学的一个分支，主要研究生物节律对药动学和药效学的影响。20世纪50年代开始研究的一门边缘学科70年代--------医学界所重视近20年来,研究比较活跃,并得到迅速发展二、概念1时辰药理学(Chronopharmacology,ChP)称时间药理学，是研究药物治疗效果如何依据生物的时间选择和内源性周期节律（生物节律）而变化的科学。时辰药理学是时辰生物学与药理学相结合的产物2.什么是生物节律？机体内各种不同的生理活动按一定的时间顺序呈现有规律的周期性变化,这种变化的节律称为生物节律(biologicalrhythm)。如睡眠与觉醒进食与排泄体温与血压心脏的搏动与肺脏的呼吸激素的分泌水平人们也把控制生命体各种节律的时间机构称为生物钟根据一定的节律进行经研究证实很多药物的作用与人“生物节律”有极其密切的关系。同一种药物同等剂量因给药时间不同，其治疗作用和毒性反应也不一样。运用时晨药理学知识制定合理的给药方案，对提高药物疗效，降低不良反应和药物用量具有很重要的临床价值。生物节律的形式人体生物节律按日变化频率的高低分为以下3种1超日节律，时间周期﹤20小时，如脉搏和呼吸。2近日节律，时间周期为(24±4)小时，也称为昼夜节律，如睡眠。3亚日节律，时间周期﹥28小时，包括近周节律，近月节律，近年节律等，如月经。时辰药理学主要是研究机体的昼夜节律对药物作用的影响,以及药物对机体昼夜节律的影响。安全性评价指标药理学：半数致死量（LD50）和半数有效量（ED50）时辰药理学：时辰治疗指数（chronotherapeuticindes,CTI）来评价药物的时间安全性。CTI综合反映了药物疗效和毒性随着人体各种生理节律所呈现的周期性波动。临床实践表明，同一药物不同给药时间的CTI是不同的。选择最佳是药物择时治疗的依据之一。生物节律影响3.生物节律、机体功能、药物作用的关系疾病的发生、发展及转归人体生理功能◎胆汁分泌高峰夜晚◎心肌缺血上午6～12时最明显心源性猝死与心肌梗死最易发生在??◎COX活性凌晨最高胆绞痛峰值出现在夜晚风湿性关节痛峰值出现在凌晨上午7～11时药动学药效学不良反应1.根据时辰药理学选择最佳给药时间以充分调动人体积极的抗病因素，使药物治疗适应机体节律，时辰药理学对医药学的指导意义发挥最佳疗效，避免或减少不良反应，诱导紊乱的人体节律恢复正常，有助于疾病的治疗。2.为评价药物制剂的时间生物利用度提供依据。3.为阐明药物疗效和毒性反应随时间变化的机制提供依据。4.开发能够使生物节律恢复正常的药物。1.根据时间药动学、时间药效学和时间毒理学的基本原理进行设计，用药后不立即释放，在体内定时或在一定pH等条件下，一次或多次突然释放有效剂量的药物。2.《中国药典》2010年版已收载于“迟释制剂”项下3.当脉冲制剂释放的时间节律与疾病发作的时间节律同步时，将获得更好的治疗效果、更轻的不良反应。例如，缬沙坦脉冲胶囊的体外释药时滞为5～6小时,之前释药极少，之后迅速释药率达99%±1.7%，可能有助于治疗清晨高血压。口服脉冲给药系统时辰药理学的主要研究内容1时辰药动学（chronopharmacokinetics）机体的生物节律对药物体内过程的影响2时辰药效学（chronopharmacodynamics）机体的生物节律对药物作用的影响3时辰毒理学药物理化性质、生物膜面积与结构胃酸分泌、胃液pH值胃肠道血流量胃肠蠕动、胃排空节律性药物代谢动力学的研究对象主要涉及四个环节，即药物的吸收、分布、代谢或生物转化和排泄，均有自身的昼夜节律性改变。一、机体节律性对药物吸收的影响时辰药动学㈠口服影响药物吸收因素细胞膜两侧浓度差药物脂溶性药物解离度胃酸上午10开始分泌↑晚上10点高峰饭后增加☆多数脂溶性药物一般清晨吸收比傍晚为佳保持疗效：？早上Tmax＜晚上Tmax早上Cmax＞晚Cmax机体节律性影响药物吸收晚上酌情加量☆水溶性药物受胃肠pH影响较大，不遵守以上规律㈡其它给药途径—亦存在药物吸收的时辰差异如：哌替啶6:00～10:00吸收差18:30～23:00吸收好（3.5倍）吗啡15:00吸收最差，效果最弱,21:00吸收最好，效果最好Tmax早Cmax早Tmax晚Cmax晚对于口服吸收的时间节律，茶碱的研究较多。分别于08:00和20:00口服茶碱后发现二、机体昼夜节律对药物分布的影响峰值---16:00峰值---8:00谷值----4:00谷值--4:00血浆蛋白含量及其生物活性具有昼夜节律血浆游离药物浓度血浆蛋白含量及生物活性血浆蛋白结合率上午高夜间低下午高夜间低夜间高夜间高健康成人老年人机体昼夜节律对药物分布的影响结合率80%，表观分布容积小及治疗窗窄的药物如华法林，血浆蛋白结合率的昼夜节律变化将明显影响其治疗效果，这些药物在晚上服用剂量不当则可造成明显不良反应，应引起临床医师关注。一般情况下：血浆蛋白结合率白天高，夜间低，游离浓度---------白天低，夜间高三、机体节律对药物代谢的影响肝药酶活性肝血流量药物在肝代谢昼夜节律人肝血流量8:00时最高,14:00最低主要经肝血流量消除的水溶性药物-----血浆清除率早晨较高大鼠肝脏环己巴比妥氧化酶活性14:00最低-----给药诱导大鼠睡眠时间最长22:00最高-----诱导大鼠睡眠时间最短人体代谢磺胺类肝药酶活性16:00高；4:00、14:00、20:00很低人体代谢aspirin肝药酶活性6:00低，18～22:00高四、机体节律性对药物排泄的影响昼夜节律肾血流量肾小球滤过率尿液pH值肾排泄率昼夜节律肾功能(生物活动期:好)⑴肾功能昼夜节律-----影响亲水性药物肾排泄生物活动期----亲水性药物的肾排泄较快反映⑵尿液pH值节律性对药物排泄的影响夜间或早晨尿液pH值低---碱性药物（如苯丙胺）尿排泄率高白天尿pH值高---碱性药物（如苯丙胺）尿排泄率低机体节律性对药物排泄的影响激素类抗哮喘药物治疗胃肠病药非甾体抗炎药免疫抑制剂鸦片制剂治疗精神病的药物六、近年来时辰药动学研究中涉及的药物化疗药抗生素抗癌药心血管系统的药物强心苷类抗心绞痛药高血压药※β受体阻断药※钙通道拮抗剂※有机硝酸盐※ACEI时辰药效学机体的生物节律药物吸收、分布、代谢及排泄的时辰差异剂型/剂量/给药途径/批号相同同一药物给药时间不同时辰药效学药效明显不同时辰药动学例◎夜间和白天服用同剂量的洋地黄类药物机体对药物的敏感性：夜间≈白天的40倍◎14:00给予普萘洛尔：脉搏和BP下降最明显2:00给予普萘洛尔：脉搏和BP下降微弱时辰药效学◎青霉素皮试阳性反应率在7∶00～11∶00最低23∶00-----------最高◎降脂药HMG-COA还原酶抑制剂晚上应用效果好◎哮喘---夜间发作黎明前加重晚上服用氨茶碱或β-受体激动药更有利◎抗胃溃疡药H2受体阻断药----晚上服用◎原发性高血压患者----早上服用抗高血压药◎继发性高血压患者---晚上服用抗高血压药◎NSAIDs治疗风湿性疾病----晚上用药最合适时辰药效学药物毒性的昼夜节律◎药物急性毒性的昼夜节律§尼可刹米皮下注射小鼠LD5014:00给药死亡率67%，2:00给药死亡率33%§小鼠注射氨茶碱LD5012:00用药死亡率63%，16:00给药死亡率75%，24:00~4:00给药死亡率仅10%;◎药物亚急性毒性和慢性毒性也有昼夜节律庆大霉素200mg/kg大剂量给药后，测定30天内动物体重下降率，白昼给药动物体重下降率＞夜间传统用药方案全天剂量等量分成几次时辰药理学时间节律择时用药理想时间疗效最高、毒性最小时辰药理学的临床应用择时用药较之传统用药方案更合理、更科学。一、糖皮质激素(GCs)类药GCs分泌具有明显的昼夜节律（最早发现）峰值早晨7:00～8:00谷值午夜0:00长期就GC激素治疗每日晨（短效）和隔晨（中效）给药，对垂体促肾上腺皮质的抑制程度最轻，减轻肾上腺皮质功能下降，甚至皮质萎缩的严重后果。二、心血管系统类药物◎正常人血压明显的昼夜节律性,为双峰一谷型（杓型）即清晨起床后迅速上升8～10------高峰或（9-11点）16～18------高峰，从18点起呈缓慢下降趋势次日凌晨2～3时最低1.降血压药血压-----双峰一谷型原发性高血压患者,特别是老年患者,这种“日高夜低”更为显著,有明显的低谷与高峰降血压药Question1.白天和夜间哪个时间易发生出血性卒中,哪个时间易发生缺血性卒中（脑血栓）?2.根据高血压的用药原则，你认为对原发性高血压，应在何时应用降压药最好？为什么？如:尼群地平片1片tid→改为2片,清晨觉醒后顿服.卡托普利(开搏通)清晨一次顿服2片效果好。降血压药大多数原发性高血压患者采用清晨一次顿服,可有效控制血压的高峰。如效果不满意,下午仍有高峰出现,可以约下午14:00时再加服1片。§降血压药应用方案美托洛尔主要降低白天血压，长效制剂可夜间服用。§长效制剂较适合非杓型高血压患者培哚普利适合午后或傍晚服用；缬沙坦睡前服用；特拉唑嗪宜睡前服用；钙通道阻滞剂如硝苯地平能同样降低白天和晚上的血压，早晚2次服用20-60mg可有效降压§心力衰竭患者对洋地黄、地高辛和西地兰等药物的敏感性以凌晨4:00最高,比其他时间给药的疗效约高40倍。§暴风雪气候和环境气压低时,人体对强心苷的敏感性显著增强§应用方案早晨或遇有暴风雪时注射强心苷应减少剂量,否则易出现毒性反应2.强心苷类3.抗心绞痛药§心绞痛发作高峰为上午6～12时§应用方案:上午或早上应用§心肌缺血有两个高峰主峰：上午6～12时----最为明显次峰：下午18～24时4.他汀类调血脂药§肝内胆固醇合成具有昼夜节律性------胆固醇主要在夜间合成§应用方案：晚上给药例如：辛伐他汀、阿托伐他汀钙宜在晚上服用§肾排泄率具有明显昼夜节律性在白天，人体肾功能相对较好，尿pH值高§应用方案利尿药晨起空腹服用疗效好如：氢氯塞嗪早晨7:00服用疗效好,不良反应小呋塞米上午10:00服用,利尿作用最强三、利尿药§哮喘---夜间发作黎明前加重,哮喘在睡眠时的发作率是白天的100倍凌晨0:00～5:00是支气管哮喘发作高峰四、平喘药§应用方案多数平喘药以日低夜高的给药方案最佳。如：※β2受体激动药---特布他林晨8:00为5mg,晚20:00为10mg※沙酊胺醇缓释片---睡前服用16mg,能获好疗效。※晨服氨茶碱疗效最佳,且毒性最低五、解热镇痛及抗炎药◎环加氧酶在晚间活性较强。§应用方案：阿司匹林、吲哚美辛等7AM服药，血药浓度高，达峰时间短；但晨服吲哚美辛比晚服的不良反应大2～5倍§风湿、类风湿病患者服用吲哚美辛晚间宜酌情增量,早晨剂量宜小。§糖尿病患者的空腹血糖和尿糖----昼夜节律性早晨有一峰值(即“拂晓现象)§胰岛素的降血糖作用-----昼夜节律凌晨4:00靶组织对胰岛素最敏感§糖尿病患者的致糖因子------具有昼夜节律早晨有一峰值其升糖作用远远大于胰岛素降糖作用§应用方案：早晨(7:00)用药+增加剂量六、降血糖药（一）胰岛素降血糖药（二）口服降糖药----磺酰脲类§应用方案：为了降低午餐前高血糖：早晨(7:00)用药+增加剂量⑴糖尿病患者----“拂晓现象”⑵T2DM患者----午餐前(11时)高血糖降血糖药（二）口服降糖药----磺酰脲类§应用方案：为了降低午餐前高血糖：早晨(7:00)用药+增加剂量⑴糖尿病患者----“拂晓现象”⑵T2DM患者----午餐前(11时)高血糖§肿瘤细胞：上午10时繁殖最旺盛,22～23是第2个生长小高峰正常细胞：下午16时生长最快§最佳化疗时间：上午或晚上------疗效最好,不良反应最小应用方案：正常细胞不作快速分裂时化疗七、抗癌药物§肿瘤细胞对不同化疗药物具有特定的时间敏感性如◎阿