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新药研发中药理毒理研究的技术要求程鲁榕国家食品药品监督管理局药品审评中心（仅代表个人观点）一、概述二、资料的基本要求三、问题与对策四、新药评价的基本思路主要内容一、概述•药理毒理在新药研究中的地位•药理毒理与其它研究的关系•新药研究的特点一、概述为药学研究提供生物学支持为临床研究提供参考依据决定进入临床研究的重要依据之一一、概述药理毒理在新药研究中的地位1用于或拟用于改变或探查生理系统或病理状态下，对使用者有利的物质或产品。…其目的是为了开发具有治疗效益（有效性）和极少副作用（毒性）的新产品。药理、毒理、药学、临床之间的关系密切•药理毒理与药学建立在药学研究的基础上药学影响因素：纯度、理化特性、剂型等质量控制：工艺、质控和标准等•药理与毒理药理通常先于毒理研究毒理试验设计必须依据药效剂量一、概述药理毒理与其它研究的关系2•药理毒理与临床药理毒理研究必须了解拟临床用药情况-为临床研究提供必不可少的依据-可依临床需要，随时配合进行研究评价新药的安全、有效最终在临床一、概述药理毒理与其它研究的关系2风险大、周期长、投入大（药物、动物、人力等）一、概述新药研究的特点3复杂性和多学科交叉性•动物与人的种属差异动物研究的可参考性和局限性对临床疗效和安全的预测性•涉及多学科的研究对药学、药理和临床的了解一、概述新药研究的特点3根据临床研究进程，可分阶段研究、申报I-II期临床：满足I期临床周期的急毒、亚急性、安全药理遗传毒性（部分生殖毒性）作用机制III期临床：支持III期临床研究周期的长期毒性继续II期开始的生殖毒性研究致癌研究（大、小鼠约3年的研究）作用机制一、概述新药研究的特点3二、申报资料的基本要求•基本原则•申报药理毒理研究涉及的项目•新药评价的核心•化药、生物制品、中药申报技术要点•药理试验设计要点•毒理试验设计要点•资料的整理二、申报资料的基本要求•围绕新药评价的核心内容•尽量提供能基本保证受试者安全有效或将风降到最低的试验资料二、申报资料的基本要求基本原则原则16、药理毒理研究资料综述。17、主要药效学试验资料及文献资料。18、一般药理研究的试验资料及文献资料。19、急性毒性试验资料及文献资料。20、长期毒性试验资料及文献资料。21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。23、致突变试验资料及文献资料。24、生殖毒性试验资料及文献资料。25、致癌试验资料及文献资料。26、依赖性试验资料及文献资料。27、动物药代动力学试验资料及文献资料。二、申报资料的基本要求-涉及的项目：化药药理毒理研究申报资料项目〖新药评价的核心〗↑↑↑毒理学药理学药学（临床安全性）（临床药理学）安全有效质量可控有效或高于有效是否有效吸收剂量对主要生理为何有效分布系统的影响（协同、相加）转化、排泄其它药理作用量效关系体内变化规律发现新用途时效关系优选给药方案毒理研究参考作用机理临床合理用药毒理研究参考药理毒理研究（组方的必要性）（指导与参考）药理学一般/安全药理学主要药效学药代动力学----------------------------------------------------------致癌性遗传毒性生殖毒性局部耐受性、过敏、依赖性、免疫毒性光敏和其它试验等了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等，为临床方案提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护措施、保证受试者用药安全毒理学局部用药毒性全身用药毒性急性毒性长期毒性特殊毒性目的•法规的原则性•指导原则的局限性•科学技术发展与认知水平的提高二、申报资料的基本要求明确共性与不同、避免漏项，保证资料的可评价性•申报的种类中药、化学药品、新生物制品、新辅料•药物的类别试验？文献资料？•用药特点静脉、局部给药•特殊情况考虑药物特点,依专业知识和要求增减-改盐、改剂型、复方、人群二、申报资料的基本要求注意不同类别的某些技术要点•中药、化学药和生物制品的要求差别（试验/文献）•需根据具体情况要求-化药可不进行试验：不改变给药途径的剂型：胶囊-片剂；大-小针（除注射剂安全试验）-给药途径改变，如局部-全身、肌注-静脉，可能需进行药代、毒性等试验-改变酸根、碱基、特殊剂型的毒性研究依情况定-中药局部外用，不含毒性药材，一般可不进行长毒，但应注意局部刺激、过敏，光敏。如果出现全身毒性、应考虑长毒二、申报资料的基本要求二、申报资料的基本要求化药、生物制品、中药申报技术要点简介•总结了药品注册管理的经验•借鉴了国际药品注册管理要求•针对了药品注册面临的新问题•结合了我国医药发展的实际情况•考虑了科学性、可操作性、前瞻性•仍需要与时俱进新颁布的药品注册管理办法化学药品申报技术要点简介二、申报资料的基本要求-化学药品需要进行药理毒理试验-创新药注册分类1：未在国内外上市销售的药品（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂。化学药品：以主要药效为例，了解基本思路主要药效试验有特殊说明-改途径、改盐•注册分类2：改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。•注册分类4：改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。证明改变后药效比原药品更具有优越性--比较主要药效学试验化学药品：以主要药效为例，了解基本思路可以用文献综述代替药效试验-有条件限制注册分类3：已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品，包括：（1）在国外上市销售的原料药及其制剂；（2）在国外上市销售的复方制剂；（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂。替代的理由--制剂完全仿制如果辅料改动---有效和安全的影响（生物利用度，毒性）？化学药品：以主要药效为例，了解基本思路不要求提供药效试验-有条件限制•注册分类5：改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。•注册分类6：已有国家药品标准的原料药或者制剂。注重考虑处方组成、安全范围、工艺如改变辅料？1）生物利用度较低明显提高2）作用强度高的药疗效或安全化学药品：以主要药效为例，了解基本思路原则：•创新药物进行常规的研究•改变途径或结构，侧重比较研究•属注册分类1中“用拆分或合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂”报送消旋体与单一异构体比较研究•属注册分类1中的“新的复方制剂”，需增加拆方比较研究•有的分类尽管不要求试验，但特殊情况（如辅料改变）建议进行比较研究化学药品：以主要药效为例，了解基本思路•注册分类1：-明确了对毒代动力学的要求-光学异构体：消旋体与单一异构体的比较毒理学（急毒）。根据消旋体安全可能需提供单一异构体3个月内或其它毒性（如生殖毒性）•注册分类2：首创改途径，必要时与原途径比较PK、局部毒性或长毒•注册分类3：境外上市改途径，应重视辅料对吸收或毒性影响，必要时进行PK或相关毒性化药毒理、药代研究增加的技术要求•注册分类4：改酸根、碱基（或者金属元素）与已上市药比较PK、一般药理和急毒，以反映差异；必要时提供长毒和其它药理毒理研究。•注册分类5：速、缓、控释制剂应与普通制剂（最好为原发厂家产品）比较单或多次给药的PK化药毒理、药代研究增加的技术要求生物制品药理毒理学研究的特殊性与考虑要点二、申报资料的基本要求-生物制品（1）多肽、蛋白质大分子物质（2）产品结构与活性（3）生产的特殊性-不同的制备方法（4）质量控制的特殊性（5）种属的特异性与免疫原性（6）生物制品无仿制品种生物制品某些特殊的考虑基本原则治疗用生物制品涉及面广，需个案处理、科学设计，必要时与药审部门沟通--涉及15项分类。--特殊情况：注册分类7、10、15：侧重比较研究（必要时：PK）--结合质量研究（活性检测），有充分依据证实一致可申请减免研究。生物制品药理毒理研究的技术要点主要药效学研究--15项分类的急毒、长毒基本要求--特殊情况：•注册分类7、10、15（仿已上市或制备方法不同、有国家标准）：一种相关动物、1月长毒（含一般药理）•注册分类2、15（单抗和有国家标准）：视情况•注册分类8、13、14（微生态、改剂型、改途径）：有条件的申请减免某些项目，应结合其它研究并保证安全。毒理研究生物制品药理毒理研究的技术要点中药药理毒理学研究的特殊性与考虑要点二、申报资料的基本要求-中药•药理毒理综述资料•传统中药复方制剂可以免药理毒理•局部用药、注射制剂安全性•药代动力学•强调了中药的多样性和复杂性，应结合品种特点进行必要的研究。申请减免应充分说明理由。新增加和明确的中药管理和技术内容•注册分类1“未在国内上市销售的中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂”药理毒理方面要求同化学一类药•注册分类2“未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂”和注册分类4“未在国内上市销售的中药材、新的药用部位制成的制剂”与第1项不同的是无需提供药代动力学•注册分类3“中药材的代用品”未被法定标准收载的按2要求，应与被替代药材进行药效、毒理的对比试验；代用品为单一成份应提供药代•注册分类5“未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂”无法定标准，除常规药理毒理，另提供三致试验中药药理毒理研究的基本技术要求•注册分类6“未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂”三种情况：传统中药复方制剂:工艺、处方、功能主治属传统，处方中药材具法定标准，且主治病证在国家中成药标准中未收载一般可免药理、毒理研究，但含法定毒性及现代毒理证明为有毒药材，或含有十八反、十九畏，应进行毒理试验。现代中药复方制剂：主要药效、急毒和长毒。含无法定标准的药用物质，按分类2要求。若方中含天然药物、有效成分或化学药品，则应研究其药理、毒理相互作用。天然药物制成的复方制剂：多组分药效、毒理相互影响，即拆方研究。若含无法定标准的药用物质，应按分类2要求。中药药理毒理研究的基本技术要求•注册分类7“未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的制剂”。除“中药注射剂”外，包括水针、粉针、大输液间相互改变。需提供药效、一般药理、急/长毒、制剂安全试验。含非法定标准的中药材、天然药物--三致试验•注册分类8“改变国内已上市销售药品给药途径的制剂”新的给药途径的药理毒理。•注册分类9和10“改变国内已上市销售药品剂型的制剂”；“改变国内已上市销售药品工艺的制剂”试验说明新制剂的特点。适应证原则上应同原制剂。改变剂型或工艺有不同要求，如引起质的改变，应比较新制剂和原制剂的药理毒理。否则可减免申报资料。中药药理毒理研究的基本技术要求•注册分类11、已有国家标准的中成药和天然药物制剂。可不提供药理毒理资料•其它-补充申请第6项改变生产工艺，不应导致药用物质基础的改变，必要时应比较药效、急毒-补充申请第20项完善说明书的安全内容，应提供毒理研究或文献资料。-增加新的适应证或功能主治，需延长用药周期或增加剂量，应提供药效学和一般毒性。中药药理毒理研究的基本技术要求•药理试验设计要点•毒理试验设计要点二、申报资料的基本要求药理毒理试验设计要点二、申报资料的基本要求药理试验药理试验设计要点非临床药理学研究涉及的内容•主要药效学（含作用机制）•一般（安全）药理学•药代动力学二、申报资料的基本要求药理试验主要药效学（含作用机制）二、申报资料的基本要求药理-主要药效来源：原料、制剂、批号配制：纯度、含量（效价）、溶媒、终浓度、储存基本情况：来源、种属、品系、合格证、饲养条件动物情况：体重、性别、数量、实验环境：饲养和居住条件、温度、光线基本情况：仪器设备和试剂来源、批号二、申报资料的基本要求药理-主要药效受试药物试验动物试验仪器动物模型：选择依据（敏感、专家动物）给药途径：拟临床途径给药时间：反映最佳疗效给药体积：根据不同动物